含有氟原子的有機(jī)體系被用于生命科學(xué)的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。許多具有商業(yè)意義的醫(yī)藥和農(nóng)藥產(chǎn)品的生物活性歸功于其結(jié)構(gòu)中的氟化基團(tuán),。因?yàn)樘?/span>-氟在天然有機(jī)分子中很少見,。開發(fā)高效、選擇性高和經(jīng)濟(jì)可行的方法就顯得非常重要,。
一般來(lái)說(shuō),，合成含氟有機(jī)物的方法有兩種,，它們涉及碳-氟鍵形成，需要官能團(tuán)利用適當(dāng)?shù)挠H核或親電氟化劑進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化,，或與適當(dāng)?shù)暮衔镞M(jìn)行反應(yīng)合成,。
當(dāng)然，無(wú)論哪種方法用于合成特定的氟化有機(jī)分子,，碳-氟鍵必須在合成過(guò)程的某個(gè)階段形成,，多年來(lái)，人們已開發(fā)了各種氟化劑來(lái)滿足合成要求,。即使這樣,，上氟往往比較麻煩，一般是先氯代,，然后在使用KF進(jìn)行取代,，步驟長(zhǎng)，廢料多,，尤其是固體廢料難處理。
在傳統(tǒng)的間隙反應(yīng)釜中直接通氟極容易產(chǎn)生安全事故,，而且反應(yīng)存在選擇性問(wèn)題,。其次，直接氟化反應(yīng)一般是氣液反應(yīng),，氟氣的活性非常高,，往往導(dǎo)致選擇性非常差。
輝瑞研究院的科學(xué)家報(bào)道了微通道反應(yīng)器在直接氟代的連續(xù)流應(yīng)用,，而且進(jìn)行了多步串聯(lián)反應(yīng),。使用微通道反應(yīng)器可以解決釜式反應(yīng)的安全問(wèn)題，選擇性和轉(zhuǎn)化率都得到了令人滿意的結(jié)果,。
輝瑞科學(xué)家旨在開發(fā)一種有效的,、選擇性高的連續(xù)流動(dòng)方法來(lái)高效合成氟哌唑系統(tǒng)。
在本文中,，作者使用二酮與相應(yīng)的氟哌唑酮的氟化反應(yīng),，在與肼衍生物反應(yīng)后，依次環(huán)合到適當(dāng)?shù)姆哌颉?/span>
該過(guò)程可在一個(gè)單一的,、兩步的氣/液-液/液連續(xù)流動(dòng)過(guò)程中完成,，收率良好，安全性高,。
反應(yīng)方程式：
該反應(yīng)為兩步反應(yīng),，為分離狀態(tài)下可以全部在微通道上實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)示意圖如下：
首先,，作者考察了溶劑效應(yīng),。在所考察的反應(yīng)中,，乙腈被用作氟化階段的溶劑，因?yàn)樵撊軇?duì)二羰基體系的直接氟化反應(yīng)非常有效,。其次,，作者選擇了不同的聯(lián)氨進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)聯(lián)氨衍生物在乙腈,、水或乙醇中的溶解度,，將聯(lián)氨溶于乙腈、水或乙醇中實(shí)現(xiàn)連續(xù)化流動(dòng)反應(yīng),。水和乙醇可與乙腈混溶,，因此通過(guò)在反應(yīng)器通道內(nèi)有效地混合兩個(gè)流體來(lái)實(shí)現(xiàn)環(huán)化過(guò)程。
類似地,，氟吡唑衍生物4b和4c分別由1a與氟和CH6N23b和苯肼3c反應(yīng)制備,，這些結(jié)果見表1。
作者研究了不同的底物,，考察了溶劑效應(yīng),，兩步的收率達(dá)到83%。
在戊烷-2,4-二酮（1a）反應(yīng)建立氣/液-液/液過(guò)程的條件下,，由一系列相關(guān)的二酮起始原料1b-f在聯(lián)氨3a的連續(xù)流動(dòng)過(guò)程中,，合成了其他幾種氟哌唑體系4d-h，這些結(jié)果匯總在表2中,。
兩步收率可達(dá)80%,。
結(jié)論：
•使用微通道反應(yīng)器可以多步串聯(lián)，嚴(yán)格控制氟氣當(dāng)量,，直接得到終產(chǎn)品,；
•使用微通道反應(yīng)器可以完*過(guò)程中存在的安全隱患，使得在傳統(tǒng)釜式需要規(guī)避的路線,，在微通道反應(yīng)器中成為可能,，顯著降低了生產(chǎn)成本；
•康寧反應(yīng)器的材質(zhì)是碳化硅,，耐氟性能非常好,，不僅能耐受HF，更能直接耐受氟氣,。我們也嘗試了多種氟氣參與的氟代反應(yīng),，選擇性相對(duì)于釜式而言，都得到了很大的提升,。
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