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基因治療是攻克威脅人類健康的重大疾病
閱讀：416 發(fā)布時間：2017-6-23基因是具有遺傳效應(yīng)的 DNA 片段,，基因治療就是通過糾正患病細胞缺陷基因或者調(diào)控轉(zhuǎn)化細胞內(nèi)特定蛋白因子的表達而發(fā)揮作用,，它被認為是攻克威脅人類健康的重大疾病,，如癌癥,、帕金森癥等應(yīng)用前景的治療手段,。
基因治療構(gòu)造的核酸分子在遞送過程中非常容易被對應(yīng)的DNA酶降解,，因此要用基因載體將目的基因包裹起來,，防止被酶降解，被包裹的基因到達細胞質(zhì)之后,，基因載體還應(yīng)將核酸分子釋放出來,，讓其表達。
高分子量聚陽離子是目前應(yīng)用的基因載體之一,，但其高細胞毒性限制了它的臨床應(yīng)用,，且其本身帶有大量正電荷，在人體血清中容易吸附帶負電的血清蛋白發(fā)生聚集,，從而被排出體外,。目前，缺乏,、低毒的基因載體材料已成為基因治療的zui大障礙之一,，但其研究一直進展緩慢。
小分子聚乙烯亞胺,，其轉(zhuǎn)化細胞毒性低,，且廉價易得，在核酸載體應(yīng)用方面受到越來越多的關(guān)注。但是,，此前聚乙烯亞胺在干細胞和原代細胞中轉(zhuǎn)染效率極低,，因此無法滿足基因治療的載體要求。
研究發(fā)現(xiàn),，小分子聚陽離子的轉(zhuǎn)染效率明顯低于其對應(yīng)的高分子量聚陽離子,，這很大程度上是因為它們對 DNA 的作用力不夠強，壓縮 DNA 不夠緊密,。研究人員隨后在小分子聚乙烯亞胺上修飾一種生物體內(nèi)可還原的鋅配位二甲基吡啶胺(Zn-DPA)衍生物,，得到安全的聚合物Zn-PD。
人體 DNA 中含有大量磷酸酯組分,，與Zn-DPA衍生物具有非常強的相互作用,，用Zn-DPA衍生物修飾小分子聚乙烯亞胺，得到的Zn-PD作為基因載體可以有效增強DNA壓縮能力,；另一方面,，細胞膜包含大量的磷脂雙分子層，與Zn-DPA衍生物之間的強相互作用可以促進復(fù)合物的細胞內(nèi)吞,，這大大提升了Zn-PD轉(zhuǎn)染率,。
該研究還發(fā)現(xiàn)，Zn-DPA不僅在常規(guī)轉(zhuǎn)化細胞系,，還在干細胞和原代細胞中展現(xiàn)出高于商業(yè)化轉(zhuǎn)染試劑Xfect和PEI25k 1-2個數(shù)量級的轉(zhuǎn)染效率,。該方法成功將廉價的小分子聚乙烯亞胺轉(zhuǎn)化為低毒的核酸載體材料，并且對其它類別的聚陽離子載體材料修飾具有重要的借鑒意義,。