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成果揭示了具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1通過(guò)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬受體蛋白（OPTN）的泛素化修飾,，促進(jìn)細(xì)胞自噬受體復(fù)合物形成,，“激活”細(xì)胞自噬，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖的分子機(jī)制,。
自噬途徑是細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)的包被,、吞噬后在溶酶體中降解的過(guò)程。目前已知某些自噬受體蛋白的基因突變或缺失與多種人類(lèi)疾病相關(guān),。這些疾病表現(xiàn)各異卻也有部分共同的特點(diǎn),。例如：OPTN由于其基因的某些位點(diǎn)的突變zui早被發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)的各型青光眼有關(guān)而得名。
研究人員發(fā)現(xiàn)具有腫瘤細(xì)胞抑制活性的泛素連接酶HACE1能夠與 OPTN 蛋白直接相互作用,，并催化OPTN的多泛素化,，泛素化后的OPTN被 p62 的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域識(shí)別，并形成大的自噬受體蛋白復(fù)合物,，顯著增加細(xì)胞內(nèi)自噬途徑降解蛋白質(zhì)的通量,，從而“激活”細(xì)胞自噬,，揭示了細(xì)胞內(nèi)泛素化信號(hào)系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞選擇性自噬的一種新的模式。有趣的是,，OPTN蛋白經(jīng)HACE1介導(dǎo)的,、以泛素K48方式連接的泛素鏈修飾后主要通過(guò)溶酶體依賴(lài)的自噬途徑被降解。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)不同于“泛素K48連接的多泛素鏈只靶向底物進(jìn)入蛋白酶體降解”的經(jīng)典知識(shí),?；诖罅颗R床樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，HACE1和OPTN在肝癌,、胃癌等腫瘤組織中高發(fā)突變或低表達(dá),，而在多種腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)HACE1-OPTN軸心可以激活自噬而顯著抑制腫瘤增殖。