腹部脂肪過多增加糖尿病風(fēng)險,？Nature：與肝臟有關(guān),！

2018-03-26 Flora 生物探索

腹部脂肪堆積過多，會增加胰島素抵抗,、2型糖尿病的風(fēng)險,，因為它們會引發(fā)炎癥。現(xiàn)在,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，這種炎癥的產(chǎn)生與肝臟有關(guān)。更重要的是,，他們還構(gòu)思了一種利用已有口服降糖藥控制脂肪炎癥的方法,。

3月21日，《Nature》期刊發(fā)表一篇題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”的文章,，揭示了一種由肝臟細(xì)胞分泌的關(guān)鍵酶—DPP4,，會通過血液流向腹部脂肪，zui終引發(fā)炎癥,、胰島素抵抗（2型糖尿病的核心問題）,。

這一研究由哥倫比亞大學(xué)Irving醫(yī)學(xué)中心（CUIMC）的Ira Tabas教授帶領(lǐng)團隊完成,。同時，他們帶來了“好消息”：以小鼠為模型證實,，可以通過抑制DPP4酶緩解炎癥反應(yīng),。即便這些小鼠依然肥胖，腹部炎癥的減緩?fù)瑯涌梢愿纳埔葝u素抵抗能力,。

此外,，尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)揭示，這一通路同樣存在于人體,。“如果我們能夠開發(fā)出靶向肝臟DPP4酶的藥物,，將有望為由肥胖引發(fā)的2型糖尿病帶來新的治療策略。” Ira Tabas教授表示,，“至少臨床前模型表明,，特異性抑制肝臟細(xì)胞的DPP4，可以治療胰島素抵抗,。”

1DPP4抑制劑

DPP4抑制劑（gliptins）是一類口服降糖藥,，可以抑制DPP4（干擾刺激胰島素產(chǎn)生的激素），提高胰島素水平,、降低血糖,。目前，已上市多種DPP4抑制劑,。但是,，讓研究團隊意外的是，這些藥物對于肥胖小鼠腹部脂肪的炎癥并沒有效果,。

“gliptins會抑制血液中的DPP4,，所以理論上，它們應(yīng)該可以預(yù)防脂肪炎癥,。” Tabas解釋道,，“但是，事實并非如此,。”

Tabas認(rèn)為,，gliptins這一缺陷的原因可能因為它們靶向的是腸道而不是肝臟。當(dāng)研究人員選擇性阻斷肝臟細(xì)胞內(nèi)DPP4酶表達(dá),，可以減少脂肪炎癥,，改善胰島素抵抗，同時降低血糖,。這些結(jié)果表明,，如果DPP4抑制劑能夠重新靶向肝細(xì)胞、并遠(yuǎn)離腸道,，則可能更有效,。

2將DPP4抑制劑直接送至肝臟

理論上,，已有的DPP4抑制劑能夠被“重新定向”——將藥物包裹進納米小顆粒中，隨后被特異性運送至肝臟組織,。

但是,，Tabas團隊正在嘗試另一種方法：使用沉默RNA（small interfering RNAs，siRNAs）抑制肝細(xì)胞的DPP4,。為了確保siRNAs能達(dá)到合適的目標(biāo),，研究人員將其黏附于特定的糖分子（與肝臟親和）上。

“我們發(fā)現(xiàn),，DPP4會與脂肪細(xì)胞表面的分子互作,，刺激炎癥反應(yīng)。如果我們能夠阻斷這一互作,，我們將有機會抑制DPP4酶的活性，從而減緩炎癥和胰島素抵抗,。” Tabas強調(diào)道,。這項研究為治療2型糖尿病、心臟代謝障礙提供了新靶點,。