Cell：80年后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞生成的新機(jī)制

2018-03-23  Flora  上海蒂科生物科技有限公司  

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    通過(guò)深入研究一種罕見(jiàn)的先天性遺傳病—先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（又稱Diamond-Blckfan綜合征,，DBA）,，來(lái)自于波士頓兒童醫(yī)院的科學(xué)家們找到了紅細(xì)胞生成的新機(jī)制，并有望為這一罕見(jiàn)疾病帶來(lái)新的基因療法。

    近期,，《Cell》期刊在線發(fā)表了一篇題為“Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis”的文章,，*次揭示：細(xì)胞內(nèi)主管蛋白質(zhì)生產(chǎn)的“車間”—核糖體（ribosomes）與造血干細(xì)胞分化有關(guān) 聯(lián)。

1,、橫跨80年的研究

    1938年,，波士頓兒童醫(yī)院的Louis Diamond博士、Kenneth Blackfan博士描述了Diamond-Blckfan綜合征,，這一嚴(yán)重,、罕見(jiàn)的血液疾病典型的癥狀是貧血—紅細(xì)胞生成受阻，從而影響全身的氧氣輸送,。

    40年前,，波士頓兒童醫(yī)院的David Nathan博士認(rèn)為，這種疾病會(huì)特異性地影響血液干細(xì)胞生成成熟紅細(xì)胞的過(guò)程,。此后10年,，同樣在波士頓兒童醫(yī)院工作的Stuart Orkin博士發(fā)現(xiàn)一種名為GATA1的蛋白質(zhì)，證實(shí)它是負(fù)責(zé)血紅蛋白（hemoglobin）生成的關(guān)鍵因子,，后者是紅細(xì)胞*的蛋白,。

    有意思的是，近年來(lái),，遺傳分析顯示,，一些DBA患者攜帶有阻礙GATA1表達(dá)的突變基因。現(xiàn)在,，“DBA致病機(jī)制”謎題的zui后一部分由波士頓兒童醫(yī)學(xué)的科學(xué)家們揭開(kāi),。

   “這一疾病在醫(yī)院已有多年的研究歷史。”團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人,、血液學(xué)及腫瘤學(xué)家 Vijay Sankaran教授強(qiáng)調(diào)道,，“現(xiàn)在，我們可以進(jìn)入下一步——治療,。”

2,、從天然的錯(cuò)誤中找到答案

    先前的研究已經(jīng)表明，許多Diamond-Blckfan綜合征患者都攜帶有核糖體蛋白基因突變,。但是問(wèn)題是：這些突變與GATA1蛋白有關(guān) 聯(lián)是否有關(guān) 聯(lián),？為什么僅僅影響紅細(xì)胞的成熟？對(duì)于DBA患者,，其他血液細(xì)胞,，例如血小板、T細(xì)胞和B細(xì)胞,，即便同樣攜帶突變,，依然發(fā)育良好,。

    “核糖體突變到底是改變其組成還是數(shù)量？這一直存在爭(zhēng)議,。” Sankaran解釋道?，F(xiàn)在，他們知道,，答案是后者,。

    通過(guò)分析Diamond-Blckfan綜合征患者的血液細(xì)胞樣本，Sankaran團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，血細(xì)胞前體細(xì)胞內(nèi)的核糖體數(shù)量直接影響細(xì)胞有效表達(dá)GATA1蛋白（血紅蛋白生成,、紅細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵元素）。

    Sankaran團(tuán)隊(duì)終于將所有的“碎片”拼成完整的圖—前體細(xì)胞內(nèi)核糖體數(shù)量的減少,，會(huì)遏制GATA1蛋白的表達(dá),，zui終阻止其分化生成正常的紅細(xì)胞。

3,、基因治療

    新發(fā)現(xiàn)支持了一種假設(shè),，即造血祖細(xì)胞的GATA1蛋白有助于刺激它們分化成紅細(xì)胞。如果沒(méi)有足夠的核糖體支撐GATA1蛋白的表達(dá),，這些祖細(xì)胞將無(wú)法啟動(dòng)紅細(xì)胞發(fā)育的信號(hào),。

    Sankaran相信,，這一結(jié)果給予了“基因治療糾正GATA1缺陷”的機(jī)會(huì),。他們希望能夠驗(yàn)證這一假設(shè)。盡管骨髓移植可以治療Diamond-Blckfan綜合征,，但是Sankaran認(rèn)為,，基因治療有一定的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗没颊咦约旱募?xì)胞（經(jīng)過(guò)改造）,，避免了移植潛在的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn),。

    “重要的是，我們能夠從患者身上找到發(fā)育生物學(xué)的秘密,。遺傳的錯(cuò)誤讓我們有機(jī)會(huì)解析復(fù)雜的健康機(jī)制,，并從中找到關(guān) 聯(lián)。” Sankaran道,。