Cell：80年后,，科學家們發(fā)現(xiàn)了紅細胞生成的新機制

2018-03-23  Flora  上海蒂科生物科技有限公司  

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    通過深入研究一種罕見的先天性遺傳病—先天性純紅細胞再生障礙性貧血（又稱Diamond-Blckfan綜合征，DBA）,，來自于波士頓兒童醫(yī)院的科學家們找到了紅細胞生成的新機制,，并有望為這一罕見疾病帶來新的基因療法。

    近期,，《Cell》期刊在線發(fā)表了一篇題為“Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis”的文章,，*次揭示：細胞內(nèi)主管蛋白質(zhì)生產(chǎn)的“車間”—核糖體（ribosomes）與造血干細胞分化有關 聯(lián)。

1,、橫跨80年的研究

    1938年,，波士頓兒童醫(yī)院的Louis Diamond博士、Kenneth Blackfan博士描述了Diamond-Blckfan綜合征,，這一嚴重,、罕見的血液疾病典型的癥狀是貧血—紅細胞生成受阻，從而影響全身的氧氣輸送,。

    40年前,，波士頓兒童醫(yī)院的David Nathan博士認為，這種疾病會特異性地影響血液干細胞生成成熟紅細胞的過程,。此后10年,，同樣在波士頓兒童醫(yī)院工作的Stuart Orkin博士發(fā)現(xiàn)一種名為GATA1的蛋白質(zhì)，證實它是負責血紅蛋白（hemoglobin）生成的關鍵因子,，后者是紅細胞*的蛋白,。

    有意思的是,，近年來，遺傳分析顯示,，一些DBA患者攜帶有阻礙GATA1表達的突變基因?，F(xiàn)在，“DBA致病機制”謎題的zui后一部分由波士頓兒童醫(yī)學的科學家們揭開,。

   “這一疾病在醫(yī)院已有多年的研究歷史,。”團隊負責人,、血液學及腫瘤學家 Vijay Sankaran教授強調(diào)道,，“現(xiàn)在，我們可以進入下一步——治療,。”

2,、從天然的錯誤中找到答案

    先前的研究已經(jīng)表明，許多Diamond-Blckfan綜合征患者都攜帶有核糖體蛋白基因突變,。但是問題是：這些突變與GATA1蛋白有關 聯(lián)是否有關 聯(lián),？為什么僅僅影響紅細胞的成熟？對于DBA患者,，其他血液細胞,，例如血小板、T細胞和B細胞,，即便同樣攜帶突變,，依然發(fā)育良好。

    “核糖體突變到底是改變其組成還是數(shù)量,？這一直存在爭議,。” Sankaran解釋道。現(xiàn)在,，他們知道,，答案是后者。

    通過分析Diamond-Blckfan綜合征患者的血液細胞樣本,，Sankaran團隊發(fā)現(xiàn),，血細胞前體細胞內(nèi)的核糖體數(shù)量直接影響細胞有效表達GATA1蛋白（血紅蛋白生成、紅細胞發(fā)育的關鍵元素）,。

    Sankaran團隊終于將所有的“碎片”拼成完整的圖—前體細胞內(nèi)核糖體數(shù)量的減少,，會遏制GATA1蛋白的表達，zui終阻止其分化生成正常的紅細胞,。

3,、基因治療

    新發(fā)現(xiàn)支持了一種假設，即造血祖細胞的GATA1蛋白有助于刺激它們分化成紅細胞,。如果沒有足夠的核糖體支撐GATA1蛋白的表達,，這些祖細胞將無法啟動紅細胞發(fā)育的信號,。

    Sankaran相信，這一結果給予了“基因治療糾正GATA1缺陷”的機會,。他們希望能夠驗證這一假設,。盡管骨髓移植可以治療Diamond-Blckfan綜合征，但是Sankaran認為,，基因治療有一定的優(yōu)勢,，因為它利用患者自己的細胞（經(jīng)過改造），避免了移植潛在的免疫排斥風險,。

    “重要的是,，我們能夠從患者身上找到發(fā)育生物學的秘密。遺傳的錯誤讓我們有機會解析復雜的健康機制,，并從中找到關 聯(lián),。” Sankaran道。