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淺析水分活度測(cè)定在非無菌制劑微生物控制中的應(yīng)用
閱讀：1112 發(fā)布時(shí)間：2021-11-19微生物指標(biāo)是反映藥品安全性和有效性的重要指標(biāo),，而水在藥品生產(chǎn)中用量大,，使用廣，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備,，藥品中不可避免地含有水分,。長期以來，水分含量是反映藥品質(zhì)量安全和穩(wěn)定的一個(gè)重要參數(shù),。然而,，用于控制微生物導(dǎo)致的變質(zhì)，水分活度（water activity）是比水分含量更重要的一個(gè)參數(shù) ,， 它是產(chǎn)品中微生物可利用水的量度,，是影響微生物生長的關(guān)鍵因素之一。
美國藥典USP *將水分活度應(yīng)用于制藥領(lǐng)域微生物控制,，（USP）<1112> 水分活度測(cè)定在非無菌制劑中的應(yīng)用于2006 年發(fā)布,，用以指導(dǎo)水分活度在非無菌制劑微生物控制中的應(yīng)用，包括一系列微生物生長需要的水分活度數(shù)據(jù)和基于產(chǎn)品水分活度的微生物限度檢查建議,，推薦水分活度的測(cè)量方法等內(nèi)容,。
1 水分活度概述
水分活度（aw），是相同溫度下產(chǎn)品水蒸氣壓（P）與純水蒸氣壓（Po）的比值,。它在數(shù)值上等于封閉系統(tǒng)中由產(chǎn)品產(chǎn)生的相對(duì)濕度（RH）的1/100,。水分活度和平衡相對(duì)濕度（ERH）之間的關(guān)系由以下等式表示：ERH=aw×100%
水分活度是物理化學(xué)術(shù)語，反映產(chǎn)品中水的能量狀態(tài),，表示水與產(chǎn)品成分之間結(jié)合的緊密程度,，aw 值介于0~1。
水分活度測(cè)定一般采用物理或化學(xué)方法,，常用的方法有水分活度儀測(cè)定法和恒定相對(duì)濕度平衡法（康衛(wèi)氏皿擴(kuò)散法）,。國際上多采用儀器測(cè)定法,。目前，水分活度測(cè)定常用的3 種方法是露點(diǎn)/ 冷面鏡法,、電子濕度計(jì)法和相對(duì)平衡濕度法,。露點(diǎn)/ 冷面鏡法是USP、歐洲藥典（EP）,、日本藥局方（JP）,、美國分析化學(xué)家協(xié)會(huì)（AOAC）、國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）等推薦的測(cè)定水分活度的標(biāo)準(zhǔn)方法,。
2 水分活度與微生物生長的關(guān)系
1953 年William James Scott 發(fā)現(xiàn)了水分活度影響微生物生長,，1957 年提出了微生物生長所需的水分活度限值，并明確了是水分活度而不是水分含量影響微生物生長,。目前這一概念已經(jīng)作為預(yù)測(cè)微生物生長,，反映產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性的參數(shù)而被廣泛認(rèn)可,。降低水分活度將會(huì)導(dǎo)致微生物生長停滯期的延長,，代謝活性的降低，生長繁殖速率的降低,，細(xì)菌內(nèi)生孢子和霉菌孢子活性的降低,，產(chǎn)生毒素的減少，以及細(xì)菌孢子耐熱性增加等作用,。
在微生物學(xué)中細(xì)菌,、酵母菌和霉菌的新陳代謝、繁殖,、孢子萌發(fā)和生存需要可利用水,，水分活度是反映存在于產(chǎn)品中微生物新陳代謝的可利用水（非結(jié)合水或自由水）的量度。因此水分活度是預(yù)測(cè)產(chǎn)品中潛在微生物生長繁殖的有力工具,。
3 水分活度在非無菌制劑微生物控制中的應(yīng)用
通過測(cè)量和控制藥品處方的水分活度,，可以減少或消除微生物增殖風(fēng)險(xiǎn)。在穩(wěn)定儲(chǔ)存條件下,，水分活度是藥品的固有屬性,。在科學(xué)的微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，可根據(jù)水分活度制定有針對(duì)性的個(gè)性化微生物控制方案,，如全面的微生物限度檢查或減少日常檢查,。應(yīng)注意的是使用水分活度進(jìn)行微生物控制，必須遵循嚴(yán)格的GMP,，以確保微生物的負(fù)載,。USP<1112> 提供了藥品處方對(duì)微生物污染影響的指導(dǎo)，降低藥品水分活度對(duì)預(yù)防潛在微生物的增殖大有裨益,；非無菌制劑的處方,、生產(chǎn)步驟和測(cè)試應(yīng)反映這一參數(shù)。
水分活度遠(yuǎn)低于0.75（例如：片劑，膠囊,，非水液體藥品,，軟膏和栓劑等劑型）的藥品將是減少微生物限度檢查和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)研究對(duì)象。在進(jìn)行藥品生產(chǎn)時(shí)如原輔料微生物指標(biāo)優(yōu)良,，生產(chǎn)環(huán)境不產(chǎn)生微生物污染,，本身具有減少微生物的生產(chǎn)過程，制劑有抗微生物活性,，以及生產(chǎn)場所已建立了與其產(chǎn)品相關(guān)的低生物負(fù)載的歷史測(cè)試數(shù)據(jù)時(shí),，建立合理的微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，通過水分活度反映微生物穩(wěn)定性十分有效,。
4測(cè)定水分活度的意義
微生物生長有水分活度要求,，低于此要求的微生物將不能生長。因此,，水分活度控制作為微生物風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié),，也是影響藥品穩(wěn)定性的關(guān)鍵參數(shù)。通過設(shè)計(jì)和控制藥品水分活度,，優(yōu)化處方,，可準(zhǔn)確的評(píng)估藥品的安全性和穩(wěn)定性，降低微生物增殖風(fēng)險(xiǎn),。不同水分活度的藥品中的微生物生存行為對(duì)于藥品微生物控制非常重要,。
對(duì)于制藥工業(yè)，非無菌制劑水分活度與以下方面有關(guān)：（1）藥品處方以及抑菌體系的抑菌有效性,；（2）藥品處方中易于化學(xué)水解的活性藥物成分的降解,；（3）藥品處方（尤其是液體、膏,、乳液和霜）易受微生物污染的程度,；（4）提供了減少微生物限度檢查，依照通則非無菌制劑微生物限度檢查法篩查藥品有效性,、穩(wěn)定性和控制菌釋放的理論依據(jù),。低水分活度會(huì)防止微生物在藥品上的生長繁殖。
意大利Steroglass斯特洛WaterLab 高精度露點(diǎn)水分活度儀,，采用鏡面冷卻露點(diǎn)傳感器和創(chuàng)新的智能控制模式,，分辨率高達(dá)0.0001aw，準(zhǔn)確性0.003aw,，,，5min之內(nèi)即可完成測(cè)試，可以準(zhǔn)確,、快速測(cè)出樣品的水活度值（aw）,。
并且,，該設(shè)備運(yùn)用新的校準(zhǔn)和精確的溫度控制系統(tǒng)，可以使樣品倉內(nèi)溫度迅速達(dá)到溫度（如25℃）,。另外,，該設(shè)備可控制樣品室內(nèi)溫度：15-50℃，并帶有TEST LIFE模擬程序,，可以幫助用戶測(cè)定不同溫度條件下樣品的水分活度,，為產(chǎn)品的儲(chǔ)存溫度和包裝條件提供有效的判斷依據(jù)，對(duì)于判斷產(chǎn)品真實(shí)貨架壽命具體實(shí)際的參考意義,。
