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西安齊岳生物科技有限公司

低氧的蛋白前藥催化納米酶

時間:2021-3-26閱讀:420
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臨床上應(yīng)用的科研大多是在細胞外發(fā)揮功能,但是在在細胞質(zhì)中發(fā)揮其生物活性理論上具有的,但目前卻鮮有實現(xiàn),。其主要的因素包括:缺乏將運送到病變部位的的細胞內(nèi)化運載工具,、介導(dǎo)跨膜轉(zhuǎn)運進入靶細胞、溶酶體截留,、在細胞質(zhì)中釋放具有生物活性的,。細胞內(nèi)蛋白的另一個關(guān)鍵問題是如何在靶細胞中實現(xiàn)選擇性的藥理活性,從而將對正常細胞的非性不良反應(yīng)降至較低,。雖然使用響應(yīng)載體可以在靶細胞中選擇性地釋放蛋白,,但不可避免的泄漏或非性蛋白釋放將增加副作用的風(fēng)險。另外,,基于脫籠策略的蛋白前藥雖然可以實現(xiàn)功能的時空控制,,然而對病變和正常細胞的性較低。

*報道了一種低氧的蛋白前藥,,并輔以自催化的級聯(lián)納米酶,,實現(xiàn)在低氧細胞內(nèi)蛋白前藥遞送和。,,作用利用低氧可切割的偶氮苯結(jié)構(gòu)域?qū)⒑颂呛怂崦?/font>ARNase A)的賴氨酸殘基保護起來,,隨著凈陰離子電荷密度的增加導(dǎo)致酶活性,形成蛋白前藥(RPAB),,從而了RPAB對正常細胞的非性性,。在低氧條件下,偶氮苯基團可被多種過表達且主要定位于細胞內(nèi)的還原酶還原,,從而在偶氮苯保護基團失活時恢復(fù)細胞內(nèi)核糖核酸酶的水解活性,。

雖然細胞的代謝和增殖導(dǎo)致微環(huán)境往往處于缺氧狀態(tài),但許多實體的缺氧水平是異質(zhì)性且不實現(xiàn)RPAB的再,?;诖耍髡呤褂昧似咸烟茄趸福?/font>GOx)作為輔助因子,,該酶能夠催化葡萄糖分解并伴隨著O2的消耗和H2O2的產(chǎn)生,。利用GOx的可以加劇的乏氧,持續(xù)地使RPAB恢復(fù)到RNase A,,與此同時還具有饑餓療法的作用,。

為了實現(xiàn)蛋白前藥在中的靶向聚集和跨膜內(nèi)化,進一步設(shè)計了基于偶氮苯交聯(lián)的寡乙烯亞胺(AOEI的陽離子低氧降解聚合物,,該聚合物可以與帶負電荷的透明質(zhì)酸(HA)靜電絡(luò)合并同時包裹RPABGOx形成納米酶原(HARPGNCs),,并通過EPR效應(yīng)以及HA與細胞膜上過表達的CD44之間的結(jié)合親和力的聚集。陽離子AOEI隨后內(nèi)化進入細胞,,并通過“質(zhì)子海綿”效應(yīng)從溶酶體逃逸。終,GOx介導(dǎo)的饑餓療法和RNase介導(dǎo)的促凋亡作用協(xié)同抗,。

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zzj 2021.3.26

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