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本文轉(zhuǎn)自：藥品質(zhì)量研究本文轉(zhuǎn)載自“藥品質(zhì)量研究”公眾號，作者：Yvette-葉

樣品,、固定相（色譜柱）和流動相作為液相日常分析的三要素,，與我們建立科學(xué)穩(wěn)健的分析方法息息相關(guān)。日常遇到的各種分析問題,，除硬件外,，無外乎這三者。

從方法開發(fā)角度來說,，從頭設(shè)計(jì),，過程中解決好這三者之間的關(guān)系，一般都能設(shè)計(jì)一套適合的方法,；從重復(fù)（藥典）方法來說，理解好各個(gè)要素的影響,，就能解決好過程中無法重現(xiàn)的問題,。今天，我們就來談?wù)勔合嗳粘?yīng)用三要素之一樣品,。

1,、樣品組成的考慮

比如，對于以下結(jié)構(gòu)：

極性小的組合：確保各組分能全部洗脫,；

極性差異非常大的組合,，綜合考慮，折中取舍,，可選擇多套方法以同時(shí)滿足要求,；

各化合物解離的程度與疏水保留的關(guān)系如下曲線所示：

上圖中，紅色方框中為穩(wěn)定保留區(qū)域,，pKa附近,，微小的pH變化都能導(dǎo)致保留時(shí)間較大的差異，對于中性化合物來說,，在整個(gè)pH范圍區(qū)間內(nèi)保留均較穩(wěn)定,。

2、樣品濃度的選擇

我們知道,，對于一個(gè)藥品的雜質(zhì)譜,，其各個(gè)雜質(zhì)的限度是有差異的，根據(jù)ICH或者藥典標(biāo)準(zhǔn),，各已知雜質(zhì)均有各自對應(yīng)的限度,。又因?yàn)楦鱾€(gè)雜質(zhì)在確定的分析方法下響應(yīng)不一致，故其定量限也是不一樣的,。能否對每一個(gè)雜質(zhì)都能準(zhǔn)確定量,，取決于響應(yīng)低的雜質(zhì)是否滿足定量要求,。若樣品濃度過低，在有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)）檢測中會導(dǎo)致靈敏度不夠,，無法滿足定量限低于報(bào)告限的要求,。

若濃度選擇過高，對于主成分含量的測試,，則導(dǎo)致方法學(xué)驗(yàn)證中含量不呈線性,；對于有關(guān)物質(zhì)來說，特別是主峰后的一些雜質(zhì),，會因?yàn)橹鞒煞滞衔捕鴮?dǎo)致準(zhǔn)確度無法滿足要求,；另外，一般情況下,，會用流動相來進(jìn)行稀釋,，若主成分濃度太高，則會改變供試品的溶液環(huán)境,，使其中帶檢測的某一組分出峰與其對照品有差異,。

3、樣品稀釋劑的選擇

說到樣品的稀釋劑,，這是咱們分析人員常碰到的問題,，也是熟悉的問題。但凡做分析的小伙伴,，都能對溶劑效應(yīng)道出個(gè)123來,。

對于溶劑效應(yīng)，小伙伴們的di一反應(yīng)肯定是在反相色譜分析過程中,，由于用純乙腈/純甲醇等高比例有機(jī)相溶解樣品,，然后在進(jìn)樣后發(fā)現(xiàn)色譜圖中處于前面的峰發(fā)生裂峰的問題。這是由于供試品中的溶劑強(qiáng)度高于流動相的關(guān)系,。解決方式除了可以換稀釋劑外,，還可以嘗試減少進(jìn)樣量來進(jìn)行改善。

另一種溶劑效應(yīng)是由于樣品的加入,，導(dǎo)致供試品的pH和流動相的pH差異較大,，導(dǎo)致流動相無法在短時(shí)間內(nèi)讓進(jìn)樣的供試品達(dá)到平衡而導(dǎo)致出峰異常，包括峰形異常和出峰時(shí)間與對照品有差異,。

稀釋劑的選擇還可能會造成鹽析,。特別是對于一些從原料藥方法衍生而來的針對制劑的檢測方法。由于制劑中輔料成分相對更加復(fù)雜,，某些原料藥使用的稀釋劑可能會讓制劑供試品產(chǎn)生鹽析,，導(dǎo)致出峰異常或者影響組分的回收率,，影響檢測的重現(xiàn)性,，甚至導(dǎo)致色譜柱及儀器堵塞,。

后一種情況則是由于溶出等特殊情況，導(dǎo)致供試品溶液中有其他成分,，如SDS等,，干擾測試，導(dǎo)致出峰異常,；或者是由于溶出液pH不一致,，導(dǎo)致的出峰異常，這個(gè)情況與前述的pH不一致歸因一致,。

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