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又一期刊發(fā)表:雙納米藥物聯(lián)合——重塑腫瘤微環(huán)境,激活免疫新希望
在與腫瘤的斗爭中,,科學(xué)家們一直在探索更有效,、更精準的治療方法。
腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素,。它由多種細胞,、細胞外基質(zhì)和分泌因子組成,能夠保護腫瘤細胞免受免疫系統(tǒng)的攻擊,,同時促進腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移,。因此,改變腫瘤微環(huán)境,,使其對治療藥物更敏感,,是提高癌癥治療效果的重要途徑。
咪唑并喹啉(Imidazoquinolines,,IMDQs)是一類Toll樣受體7/8(TLR7/8)激動劑,, TLR7/8是表達在某些免疫細胞上的模式識別受體,因此IMDQs可以通過與TLR7/8結(jié)合,,激活這些受體,,觸發(fā)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo),最終導(dǎo)致免疫細胞的激活和免疫應(yīng)答的增強,。這種機制使得IMDQs成為治療某些腫瘤的有前景的藥物候選物,。然而,它們的系統(tǒng)性給藥受到限制,,因為它們的脫靶作用可能會引起系統(tǒng)性免疫相關(guān)毒副作用,,如炎性因子風(fēng)暴,危及患者生命安全,。因此,,開發(fā)能夠精確靶向腫瘤并減少副作用的IMDQs遞送系統(tǒng)是一個至關(guān)重要的研究方向。
2024年3月5日,,中國科學(xué)院長春應(yīng)化所助理研究員徐亞軍作為第一作者在《先進材料》(Advanced Materials)雜志發(fā)表了題為《腫瘤微環(huán)境重塑介導(dǎo)的序貫給藥增強治療效果》(Tumor Microenvironment Remodeling-Mediated Sequential Drug Delivery Potentiates Treatment Efficacy)的最新研究成果,。這項由湯朝暉研究員、沈娜研究員和浙江大學(xué)顧臻教授團隊共同完成的研究成果,,提出了一種創(chuàng)新的腫瘤治療策略——通過重塑腫瘤微環(huán)境,,實現(xiàn)藥物的序貫釋放,從而顯著提高IMDQ對腫瘤的治療效果,。
創(chuàng)新策略:序貫藥物釋放系統(tǒng)
本研究的核心是一種新型的序貫藥物釋放系統(tǒng),。該系統(tǒng)由兩個模塊組成:首先是腫瘤微環(huán)境重塑納米藥物(CA4-NPs),它能夠通過破壞腫瘤血管,,增強腫瘤的凝血和缺氧狀態(tài),;其次是免疫治療納米藥物(apcitide-PLG-IMDQ-N3),,它可以通過表面apcitide肽與活化血小板上的GPIIb-IIIa的結(jié)合特異性地識別并靶向腫瘤凝血區(qū)域,并通過缺氧激活,,釋放出活性藥物IMDQ,,進而激活免疫細胞誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
圖1 基本機制示意圖
實驗設(shè)計與結(jié)果
研究團隊通過精心設(shè)計的實驗,,展示了這種新型藥物釋放系統(tǒng)的有效性,。他們首先合成并表征了IMDQ-N3和apcitide-PLG-IMDQ-N3,證明了這些化合物的穩(wěn)定性和活性,。接著,,通過在細胞和小鼠模型上的實驗,研究團隊發(fā)現(xiàn),,這種系統(tǒng)能夠有效地激活樹突狀細胞(DCs)和CD8+ T細胞,,從而增強腫瘤特異性的免疫反應(yīng)。
在對4T1和CT26腫瘤模型的治療中,,研究人員觀察到,,與單獨使用CA4-NPs或PLG-IMDQ-N3相比,聯(lián)合使用這兩種納米藥物能夠顯著抑制腫瘤生長,,甚至實現(xiàn)腫瘤的完全消退,。此外,這種治療方法還能夠顯著延長小鼠的生存期,,并減少腫瘤復(fù)發(fā),。
研究意義
這項研究不僅提供了一種新的癌癥治療策略,而且展示了通過精確控制藥物釋放,,可以顯著提高治療效果并減少副作用,,為癌癥治療領(lǐng)域帶來了新的希望。
研究中的液相色譜分析
在本研究中,,依利特液相色譜儀(HPLC)及相關(guān)色譜柱耗材扮演了重要角色。研究團隊使用依利特EClassical 3200,、EClassical 3100系列液相色譜儀,、Supersil ODS2 5 μm液相色譜柱來分離表征合成化合物的純度、穩(wěn)定性以及藥物在生物樣本中的分布,。這些分析工作為研究提供了關(guān)于藥物合成,、穩(wěn)定性、釋放行為,、細胞內(nèi)活化和體內(nèi)分布的重要信息,,幫助證實了新型藥物遞送系統(tǒng)的有效性和可行性。以下是摘錄的部分研究譜圖:
圖2 IMDQ-N3的HPLC譜圖
圖3 apcitide-PLG-IMDQ-N3在PBS中PH為7.4和6.8時的體外釋放量
圖4 SD大鼠血漿中的PLG-IMDQ-N3和 apcitide-PLG-IMDQ-N3的濃度隨時間的變化
圖5 給藥4h 后4T1荷瘤小鼠總(a)和活性IMDQ(b)的分布,,給藥12h后4T1荷瘤小鼠總(c)和活性(d)IMDQ的分布