Cell：致自閉癥的基因突變只要一個足以！

研究人員在去年12月時在自閉癥的患者個體中發(fā)現(xiàn)了1000多個基因突變,，但這些突變?nèi)绾卧黾幼蚤]癥風險卻還不得而知,。而現(xiàn)在，UNC醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)這些突變其中的一個是如何廢掉一種分子開關(guān)并導(dǎo)致自閉癥,。文章發(fā)表在的Cell,。

研究關(guān)注的是UBE3A酶。被一個磷酸鹽分子粘合后,，UBE3A就失去了活性,。正是這種UBE3A開啟關(guān)閉調(diào)節(jié)，才保證神經(jīng)元和正常的腦發(fā)育過程,。但研究小組發(fā)現(xiàn)自閉癥關(guān)聯(lián)的突變破壞這種調(diào)節(jié)開關(guān),。開關(guān)的破壞造成酶不能被正常失活。其結(jié)果就是UBE3A變得異?；钴S,，并驅(qū)動異常的腦發(fā)育和自閉癥。

研究是在人細胞系以及小鼠模型上進行,。研究員測序細胞樣本的基因，包括患兒父母的細胞,，他們發(fā)現(xiàn)父母們并沒有活躍的UBE3A,，但患兒卻有。正是調(diào)節(jié)開關(guān)被毀壞,，導(dǎo)致了UBE3A是永遠激活的,。研究人員隨后將在患兒身上發(fā)現(xiàn)的這個突變引入動物模型中，他們看到所有神經(jīng)元出現(xiàn)樹突棘形成,。這暗示了一個大問題,，因為太多的樹突棘已發(fā)現(xiàn)與自閉癥有關(guān)。

之前有推論說UBE3A的過渡活性可能會導(dǎo)致孤獨癥,是因為15q染色體區(qū)域(包括UBE3A和其他幾個基因)是自閉癥人群中zui常見的遺傳改變區(qū),，被稱為Dup15q綜合征,。而研究人員發(fā)現(xiàn)，是由蛋白激酶A（PKA）將磷酸基團“釘?shù)?UBE3A酶上,。這一發(fā)現(xiàn)具有治療意義,，因為已存在控制PKA的成熟藥物。測試相關(guān)藥物和化學(xué)物質(zhì)后,，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有兩種化合物能夠顯著減少神經(jīng)元的UBE3A的活性,。這預(yù)示著Dup15q患者大腦中UBE3A的活性或可以恢復(fù)到正常水平,。

其中一種藥物-咯利普蘭（rolipram），先前已在治療抑郁癥的臨床試驗中進行測試,，但由于某些副作用被中斷,。其中一個與Dup15q綜合征相關(guān)的癥狀是癲癇中的突發(fā)猝死?？紤]到這些威脅生命的癥狀,，或許可以測試低劑量咯利普蘭或其他藥物，以增加PKA的活性,，為Dup15q綜合癥患者提供一些癥狀緩解,。研究人員表示或許藥物的好處大于風險。Dup15q綜合癥的動物模型將會在未來被用來測試這種治療方法,。