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水分是藥品常用的檢測項(xiàng)目, 常應(yīng)用于原料藥或其制劑的檢查, 在藥品檢測領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用, 已為各國藥典廣泛收載。檢測實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行水分測定的水平可以客觀地,、較有代表性地反映出該實(shí)驗(yàn)室的藥品檢測能力,。藥品中水分測定的影響因素較多, 如費(fèi)休氏試液的標(biāo)定液滴定度的影響,、溶劑用量及溶解時(shí)間的影響、稱樣量的影響,、滴定儀器的影響等, 需要較高的技術(shù)能力^[1],。

能力驗(yàn)證是實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量保證體系中的一個重要組成部分。參加能力驗(yàn)證活動是評價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢測水平, 鍛煉人員技術(shù)能力, 促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可和交流的重要手段^[2],。我國在檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室的國家認(rèn)可制度中對實(shí)驗(yàn)室參加能力驗(yàn)證并取得滿意結(jié)果提出了明確的要求^[3],。

本次研究通過組織藥品中水分測定的能力驗(yàn)證計(jì)劃可以使參加實(shí)驗(yàn)室了解國內(nèi)藥品及其他相關(guān)檢測領(lǐng)域的整體水平, 為這些領(lǐng)域的管理和CNAS的認(rèn)可提供信息;同時(shí)也可以使參加實(shí)驗(yàn)室識別實(shí)驗(yàn)室間存在的差異, 促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室共同提高水平;CNAS也可以通過比對, 發(fā)現(xiàn)、分析并解決問題, 監(jiān)控認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室檢測能力的維持情況^[7,8,9,10],。檢測方法參照中國藥典2010年版二部附錄ⅧM, “水分測定法”第y1法 (費(fèi)休氏法) , A (容量滴定法) 測定水分,。

鑒于藥品水分的質(zhì)量控制要求, 本研究對國內(nèi)166家藥品、獸藥等檢測機(jī)構(gòu)的藥品水分測定能力進(jìn)行測試, 研究水分測定能力驗(yàn)證的樣品制備,、均勻性與穩(wěn)定性,、結(jié)果統(tǒng)計(jì)、能力評價(jià)等情況, 并對測試結(jié)果進(jìn)行討論,。

1 儀器與試藥

廈門群隆卡氏水分儀  ;無水甲醇 (分析純, ) ;費(fèi)休氏試液 (分析純, ) ;純化水,。樣品來源為市售進(jìn)口品牌 (Fluka試劑) 分析純試劑。

2 方法

2.1 測試樣品制備

本次能力驗(yàn)證研究采用單一樣品設(shè)計(jì), 樣品為酒石酸二鈉二水合物, 該物質(zhì)不吸水, 也不失水, 具有良好的穩(wěn)定性, 美國藥典作為標(biāo)化費(fèi)休氏滴定液的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或用于水分測定的質(zhì)控物質(zhì),。在溫度為 (25±2) ℃,、相對濕度≤50%的環(huán)境下, 將樣品分裝到透明玻璃瓶中, 用鋁蓋壓緊密封。共制備樣品250瓶, 每瓶裝量約為1.0 g,。分裝后的樣品按照單盲樣品分配表分配, 向每個參加者提供1份白色粉末樣品,。

2.2 樣品均勻性和穩(wěn)定性檢驗(yàn)

在所有樣品中, 以隨機(jī)方式抽取10瓶樣品用于均勻性檢驗(yàn), 對于抽取的每瓶樣品, 在重復(fù)性條件下測試3次。檢測方法參照中國藥典2010年版二部附錄ⅧM, “水分測定法”第y1法 (費(fèi)休氏法) , A (容量滴定法) 測定水分,。

取完整包裝的樣品各6瓶, 分別置于 (1) 室溫條件下 (濕度:50%以下) ; (2) 40℃,、75%RH條件下; (3) 25℃、92.5%RH條件下;在第0 d取 (1) 條件下樣品3瓶;在第10 d取 (2) ,、 (3) 2個條件下樣品各3瓶,、第30 d取 (1) 、 (2) ,、 (3) 條件下樣品各3瓶進(jìn)行穩(wěn)定性考察,。每瓶在重復(fù)性條件下測定3次,。

2.3 測定要求

能力驗(yàn)證研究對每個參加實(shí)驗(yàn)室隨機(jī)安排一個唯y1性代碼, 代碼為001至166, 向每個參加實(shí)驗(yàn)室發(fā)送樣品1瓶, 同時(shí)附有作業(yè)指導(dǎo)書、結(jié)果報(bào)告單和被測物品接受狀態(tài)確認(rèn)表等, 要求各參加實(shí)驗(yàn)室按照作業(yè)指導(dǎo)書進(jìn)行測定, 并在規(guī)定期限內(nèi)上報(bào)測試結(jié)果,。測試結(jié)果以%為單位, 結(jié)果保留4位有效數(shù)字。

2.4 結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析方法

依據(jù)CNAS制訂的分析實(shí)驗(yàn)室能力驗(yàn)證的統(tǒng)一要求^[4], 能力驗(yàn)證采用穩(wěn)健 (Robust) 統(tǒng)計(jì)技術(shù)處理實(shí)驗(yàn)室的檢測結(jié)果。即采用穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)的中位值作為值, 標(biāo)準(zhǔn)化四分位距 (NIQR) 為變動性度量值 (目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)偏差) 計(jì)算各實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的Z比分?jǐn)?shù) (Z值) ,。根據(jù)單一樣品的結(jié)果計(jì)算實(shí)驗(yàn)室Z比分?jǐn)?shù),。

按下式計(jì)算Z值:

式中:x-參加者測試結(jié)果;X-值;NIQR-標(biāo)準(zhǔn)化四分位距。

涉及的統(tǒng)計(jì)量有結(jié)果數(shù),、中位值及其不確定度,、標(biāo)準(zhǔn)化四分位距 (NIQR) 、穩(wěn)健的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 (RSD) ,、小值、大值和極差等,。

Z比分?jǐn)?shù)評價(jià)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果, 即:若∣Z∣≤2, 檢測結(jié)果為滿意結(jié)果;若2<∣Z∣<3, 檢測結(jié)果為有問題結(jié)果;若∣Z∣≥3, 檢測結(jié)果為不滿意結(jié)果或離群值。

3 結(jié)果與統(tǒng)計(jì)分析

3.1 測試樣品均勻性檢驗(yàn)結(jié)果

隨機(jī)抽取本次能力驗(yàn)證樣品10瓶, 按中國藥典2010年版二部附錄ⅧM, 第y1法 (費(fèi)休氏法) , A (容量滴定法) 測定水分,。每瓶樣品在重復(fù)性條件下測定3次,。采用單因子方差分析法 (one way ANOVA) ^[5]對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理, 結(jié)果表明在置信度95%時(shí)樣品的均勻性均滿足要求。

臨界值:F_{0.05 (9, 20)} =2.39, 統(tǒng)計(jì)量F小于此值,。這表明在α=0.05顯著性水平時(shí), 樣品是均勻的,。

3.2 測試樣品穩(wěn)定性檢驗(yàn)結(jié)果

取完整包裝的樣品各3瓶, 按“2.2”項(xiàng)下的試驗(yàn)條件進(jìn)行樣品水分的穩(wěn)定性考察。采用t檢驗(yàn)法^[5]評價(jià)樣品在3個條件下第n d和第0 d (均勻性檢驗(yàn)樣品) 水分測定結(jié)果的一致性,。結(jié)果表明, 兩者間無顯著性差異, 樣品的穩(wěn)定性滿足要求,。

查表得在顯著性水平α=0.05, 自由度為37 (n₁+n₂-2) 時(shí)t_0.05, 37的臨界值為2.026, 樣品水分測定值的統(tǒng)計(jì)量t均小于該臨界值。這表明在此顯著水平時(shí), 樣品在3個條件下放置10 d,、30 d與第0 d均勻性實(shí)驗(yàn)時(shí)的水分測定結(jié)果無顯著性差異, 即經(jīng)過加速穩(wěn)定性考察的樣品與均勻性檢驗(yàn)的樣品結(jié)果無顯著性差異,。

從發(fā)送樣品到實(shí)驗(yàn)室收到樣品并完成檢驗(yàn)不超過30 d時(shí)間, 且這段時(shí)間中樣品于常溫條件下保存, 樣品的穩(wěn)定性能滿足要求。

3.3 藥品水分測定能力驗(yàn)證結(jié)果

提交檢測結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室共166家, 將所有水分測定結(jié)果繪制頻率分布圖,。從圖1可見, 樣品的檢測結(jié)果基本呈單峰分布, 峰形大致對稱,?；谶@種數(shù)據(jù)分布, 依據(jù)規(guī)定^[6], 適合采用穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)方法評價(jià)各參加實(shí)驗(yàn)室的測試結(jié)果,。

關(guān)于值的計(jì)算, FAPAS優(yōu)先采用的是計(jì)算參加實(shí)驗(yàn)室的Huber Robust均數(shù), 而國內(nèi)普遍采用的是NATA和CNAS推薦的中位值法^[11]。其實(shí), 當(dāng)數(shù)據(jù)為單峰和大致對稱時(shí), 中位值或Huber Robust均數(shù)的數(shù)值是相近的。本次能力驗(yàn)證采用CNAS推薦的穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)中位值法^[4],。

圖1 參加實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果頻率分布圖

穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)方法是一種不易受到異常值影響的統(tǒng)計(jì)方法,。在通常采用的統(tǒng)計(jì)方法中, 計(jì)算一組數(shù)據(jù)的平均值 (mean) 容易受到異常值影響, 而在穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)方法中, 是以中位值 (median) 代替平均值, 以歸一化IQR代替標(biāo)準(zhǔn)偏差。因此能準(zhǔn)確反映出數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)特征,。

提交結(jié)果的166家實(shí)驗(yàn)室參與了統(tǒng)計(jì), 其中139家的結(jié)果為滿意, 16家的結(jié)果有問題, 11家的結(jié)果為不滿意。

能力驗(yàn)證的結(jié)果通?？墒褂肸比分?jǐn)?shù)柱狀圖表示, 見圖2, 該圖不但能幫助組織者解釋結(jié)果, 對于參加者也非常有用, 特別對那些帶有離群值的參加者, 能夠看到他們提交的結(jié)果與其他實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的差異, 從而對實(shí)驗(yàn)室能力進(jìn)行評估,。

圖2 實(shí)驗(yàn)室Z比分?jǐn)?shù)柱狀圖

4 技術(shù)分析和建議

根據(jù)王君等^[12]發(fā)表的“費(fèi)休氏水分測定法的不確定度評定”一文中的各個不確定度分量并結(jié)合本次能力驗(yàn)證各參加單位的結(jié)果報(bào)告, 共篩選出了以下幾個方面闡述費(fèi)休氏水分測定的技術(shù)難點(diǎn),。

4.1 費(fèi)休氏試液的標(biāo)定

費(fèi)休氏試液的標(biāo)定, 中國藥典是選用純化水精密稱定后用費(fèi)休氏試液滴定進(jìn)行標(biāo)定, 標(biāo)定應(yīng)取3份以上, 且3次連續(xù)標(biāo)定的結(jié)果其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)在1%以內(nèi), 方能進(jìn)行供試品水分的測定。

從結(jié)果來看, 共27家參加者的結(jié)果可疑或不滿意, 其中有5家標(biāo)定數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差超過1%, 有的甚至高達(dá)3.74%, 說明標(biāo)定過程沒有達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài), 這樣計(jì)算得出的F值是不準(zhǔn)確的, 這可能是導(dǎo)致終結(jié)果偏差的直接原因;另有部分實(shí)驗(yàn)室未提供標(biāo)定數(shù)據(jù), 無法考證其標(biāo)定的準(zhǔn)確性, 這也反映部分實(shí)驗(yàn)室在日常的實(shí)驗(yàn)過程中沒有很好地關(guān)注這個關(guān)鍵步驟,。

文獻(xiàn)報(bào)道^[12]水的重量引入的不確定度分量大, 占結(jié)果不確定度的66%以上, 且水的重量要求達(dá)到10 mg以上, 才能得到可靠結(jié)果,。個別參加者在標(biāo)定時(shí)稱取純化水的量低于10 mg, 而中國藥典規(guī)定標(biāo)定時(shí)取純化水10~30 mg, 取樣量減少也可能導(dǎo)致結(jié)果的不準(zhǔn)確性增大, 導(dǎo)致了能力驗(yàn)證結(jié)果為不滿意。

4.2 滴定度的影響

費(fèi)休氏試液滴定度太低或太高對滴定的準(zhǔn)確性也有一定的影響, 當(dāng)?shù)味ǘ容^低時(shí), 需要消耗大量的滴定液, 使滴定時(shí)間延長, 在滴定過程中也可能更多地引入空氣中的水分, 從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性;滴定度太高有可能使消耗的滴定液過少, 滴定體積的微量變化就可能影響結(jié)果, 造成偏差,。本次各參加實(shí)驗(yàn)室費(fèi)休氏試液的滴定度大多為3~5 mg·m L^-1, 但有個別實(shí)驗(yàn)室的滴定度較低, 消耗滴定液的體積大于5 m L, 若滴定管體積為5 m L, 則多次讀數(shù)將引入誤差, 已經(jīng)產(chǎn)生錯誤操作, 其結(jié)果必然影響準(zhǔn)確性,。

4.3 稱樣量的因素

文獻(xiàn)報(bào)道^[12]第三大不確定度分量是樣品的稱樣量, 占結(jié)果不確定度的6.4%。作業(yè)指導(dǎo)書推薦供試品取樣量為70~90 mg, 是考慮到應(yīng)使消耗的費(fèi)休氏試液在一定體積范圍之間方能準(zhǔn)確測定, 但是仍有個別實(shí)驗(yàn)室取樣量過低, 有的甚至為20 mg, 過低的取樣量直接導(dǎo)致消耗的費(fèi)休氏試液量過低或與純化水的標(biāo)定所消耗的費(fèi)休氏試液量相差太大, 從而引入的不確定度分量增大, 使結(jié)果不滿意,。

4.4 溶劑用量及溶解時(shí)間的影響

供試品在溶劑中是否*溶解直接影響到水分測定的結(jié)果, 作業(yè)指導(dǎo)書中明確告知各實(shí)驗(yàn)室“本品在甲醇中微溶”, 但有部分實(shí)驗(yàn)室沒有關(guān)注其溶解性的問題, 在供試品取樣量為70~90 mg的情況下, 無水甲醇的用量有20 m L,、10 m L甚至5 m L的, 過低的溶劑量有可能造成供試品沒有*溶解, 從而影響水分測定的結(jié)果。另有部分實(shí)驗(yàn)室沒有提供無水甲醇的用量, 也說明實(shí)驗(yàn)室沒有充分考慮到溶劑溶解性的問題,。另外如果樣品加入溶劑后直接測定, 溶解時(shí)間不充分的話也會影響檢測的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性,。部分結(jié)果不滿意及可疑的實(shí)驗(yàn)室原始記錄上也未能體現(xiàn)溶解時(shí)間, 這可能造成3份結(jié)果之間偏差過大或結(jié)果偏離的原因之一。

4.5 滴定儀器

有個別參加者采用較老式的玻璃水分測定儀 (手動滴定) , 這種儀器對人員的操作技術(shù)要求較高, 由于放置樣品的容器與空氣不*隔絕, 當(dāng)環(huán)境濕度較大, 人員操作較慢, 人員對終點(diǎn)判斷的準(zhǔn)確性有欠缺, 以及由于系統(tǒng)不密閉情況下滴定液容易吸收空氣中的水分等諸多因素都會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性, 終導(dǎo)致結(jié)果可疑或不滿意,。

另外, 水分的測定對卡氏水分儀器的密封性能要求很高, 新購的卡氏水分儀密封性能較好, 但隨著使用時(shí)間的延長, 密封程度會有所變化:密封圈的老化, 干燥劑的失效, 長時(shí)間不使用導(dǎo)致儀器內(nèi)部管路,、滴定瓶、溶劑等吸附環(huán)境水分, 使測定過程出現(xiàn)終點(diǎn)延長, 重現(xiàn)性差, 結(jié)果偏大等一系列問題, 所以實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該注重儀器日常的維護(hù)保養(yǎng)及檢定,、校準(zhǔn),、期間核查等工作, 在使用前也應(yīng)及時(shí)更換干燥劑或在必要時(shí)更換密封圈等。