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西格列汀專(zhuān)利到期,，仿制時(shí)需關(guān)注亞硝胺雜質(zhì)NTTP
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GLP-1類(lèi)似藥帶火了2型糖尿病治療藥物,。除了多肽類(lèi)藥物之外，小分子化藥也是常用藥物,，其中DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制劑是治療2型糖尿病的藥物之一,。GLP-1是響應(yīng)食物攝入來(lái)增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌和抑制胰高血糖素。但GLP-1的葡萄糖調(diào)節(jié)作用是短暫的（半衰期約2分鐘）,，因?yàn)樘烊坏腉LP-1可以被DPP-4快速降解,。DPP-4抑制劑的作用增加了在體內(nèi)的GLP-1的循環(huán)水平，并保留了GLP-1的降血糖作用,，從而改善了血糖控制,。
DPP-4抑制劑機(jī)理（圖源：見(jiàn)圖中所示）
默沙東研發(fā)的西格列汀（Sitagliptin）是第一個(gè)DPP-4抑制劑,，可單獨(dú)應(yīng)用,，或與其他口服降糖藥組成復(fù)方藥物治療2型糖尿病。其優(yōu)點(diǎn)是安全性好,，低血糖及體重增加的不良反應(yīng)發(fā)生率低,。磷酸西格列汀片是進(jìn)口產(chǎn)品獨(dú)霸市場(chǎng)的典型代表，數(shù)據(jù)顯示,，其在2023年國(guó)內(nèi)公立醫(yī)院的銷(xiāo)售額為26.56億元,，默沙東占據(jù)了99.65%的市場(chǎng)份額。
據(jù)了解,，默沙東的磷酸西格列汀在國(guó)內(nèi)的化合物專(zhuān)利CN1290848C已于2022年7月4日到期,，但其晶型專(zhuān)利CN100430397C，即保護(hù)磷酸結(jié)晶單水合物的專(zhuān)利有效期至2024年6月18日,。
經(jīng)查詢(xún),，國(guó)內(nèi)已有30多家藥企有西格列汀或其復(fù)方制劑的仿制藥上市。但是,，美國(guó)FDA在部分西格列汀制劑中發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（Nitro-STG-19,，即NTTP）超標(biāo)[1]，加強(qiáng)了對(duì)西格列汀的監(jiān)管,。
(圖源：FDA,，參考資料[1])
NTTP的化學(xué)名為7-亞硝基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪，屬于NDSRI類(lèi)亞硝胺雜質(zhì),源于西格列汀的部分結(jié)構(gòu)。西格列汀和NTTP的結(jié)構(gòu)如下圖：
A：西格列汀,，B：NTTP
島津的應(yīng)用工程師開(kāi)發(fā)了一種基于三重四極桿型LC-MS/MS的NTTP檢測(cè)方法,，該方法同時(shí)測(cè)定西格列汀中多種常見(jiàn)亞硝胺雜質(zhì)。
01 LC條件
儀器： Nexera XS LC-40
色譜柱：Shim-pack ScepterC18-120(150mmx3.0mmI.D.,1.9μm)
P/N:227-31013-04
柱溫：45℃
流速：0.4mL/min
進(jìn)樣體積：10μL
流動(dòng)相：
A相：0.1 %甲酸的水溶液
B相：0.1 %甲酸的甲醇溶液
梯度程序：
02 MS條件
儀器： LCMS-8060NX
離子源： APCI+
MRM參數(shù)：
NTTP和9種常見(jiàn)亞硝胺的MRM質(zhì)量色譜圖如下圖所示,，標(biāo)品溶液濃度為1 ng/mL,，相當(dāng)于樣品中NTTP含量為10 ppb（樣品制備時(shí)，等效于100mg西格列汀API于1mL溶液）,。
NTTP的終生暴露可接受限度為每天37納克（即AI=37ng/day）[2],，西格列汀的日服用劑量為100mg,則西格列汀中NTTP的限度為0.37ppm（370ppb）。
(圖源：FDA,，參考資料[2])
本實(shí)驗(yàn)中,，NTTP的定量下限為0.1 ng/mL，如下圖所示,，相當(dāng)于樣品中NTTP含量為1ppb,，滿足監(jiān)管檢驗(yàn)檢測(cè)要求。
參考資料
[1] FDA works to avoid shortage of sitagliptin following detection of nitrosamine impurity
[2] CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits
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