基因毒性雜質(zhì)檢測

ICH M7

筆者查詢ICH，發(fā)現(xiàn)從2023年4月3日起ICH M7(R2)指導(dǎo)原則進(jìn)入了“Step 5”,，即實(shí)施階段（Implementation）,。

基因毒性雜質(zhì)，簡稱基毒雜質(zhì),，即遺傳毒性雜質(zhì),。自從ARB類降壓藥纈沙坦中發(fā)現(xiàn)基毒雜質(zhì)NDMA以來，N亞硝胺雜質(zhì)引發(fā)了各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu),、制藥企業(yè),、藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、CXO等的重點(diǎn)關(guān)注。

NDMA結(jié)構(gòu)

ICH M7全稱“Assessment and control of DNA reactive(mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”,，其關(guān)注的對象：在較低水平時也有可能直接引起DNA 損傷,，導(dǎo)致DNA 突變，可能引發(fā)癌癥的DNA 反應(yīng)性物質(zhì),，即致突變雜質(zhì),。M7指導(dǎo)原則為基毒雜質(zhì)的鑒別（Identification）、分類（Categorization）,、界定（Qualification）和控制（Control）提供了實(shí)用框架,。

這次是M7指導(dǎo)原則的第二次修訂，即M7（R2）,，整體框架和主要內(nèi)容沒有變化,，僅在以下方面有所調(diào)整：

l                      本次修訂將M7分為兩個相關(guān)聯(lián)的文件，第一份文件是指導(dǎo)原則主體,，第二份文件是關(guān)聯(lián)的附件,。

l                      在指導(dǎo)原則附錄3，新增了7個化合物的可接受攝入量（AI）或每日允許暴露量（PDE）,，并在附件（Addendum）中增加了這7個化合物的各論,。

l                      調(diào)整了致突變雜質(zhì)的危害性評估和控制策略的部分要求和問題回答。比如：“潛在致突變性”等同“潛在遺傳毒性”么,？答：不等同,，潛在遺傳毒性是指潛在的致突變性、潛在的致染色體斷裂性或潛在的致多倍體性,。明確M7指導(dǎo)原則關(guān)注致突變性,。更多問答，請見M7(R2) Q&As文件,。

l                      由于臨床治療技術(shù)的進(jìn)步,，M7（R2）中將HIV患者的生存期從1-10年修改為＞10年。

l                      其他,，如語法編輯和格式化等,。

藥品中常見的基毒雜質(zhì)有：N亞硝胺類、磺酸酯類,、疊氮類等,。不同于普通雜質(zhì)檢測，基毒雜質(zhì)的檢測面臨更多的挑戰(zhàn)：

1,、基毒雜質(zhì)雜質(zhì)種類,，差異大，需要多種分析手段和方法,；

2,、基毒雜質(zhì)含量低,，需要高靈敏度儀器（包括預(yù)處理方法）；

3,、對儀器的定性定量準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性要求高,；

4、要求儀器維護(hù)方便和交叉污染低,。

藥品中基毒雜質(zhì),，可能來源于原料藥本身（如雷尼替丁等），輔料（如二甲雙胍緩釋制劑）,，原料藥和制劑生產(chǎn)過程使用的溶劑（如纈沙坦等）,，以及包材（如橡膠材料可能引入亞硝胺雜質(zhì)）、生產(chǎn)工藝,、存儲過程等,。

基于以上的認(rèn)識，島津參考權(quán)威機(jī)構(gòu)要求,，如國家藥監(jiān)局相關(guān)文件要求,、EP 2.5.42、USP <1469>等,，為制藥和藥檢客戶提供先進(jìn)的分析儀器和解決方案,，分享檢測經(jīng)驗(yàn)。并為此精心制作了《亞硝胺分析UFMS解決方案》等檢測方案,，涵蓋沙坦類藥物,、雷尼替丁、“神藥”二甲雙胍和生產(chǎn)使用的溶劑等,，供客戶參考使用,。

除了亞硝胺之外，磺酸酯類,、疊氮類也是關(guān)注對象,，島津推薦HS+GC-MS檢測磺酸酯類，LC-MS/MS檢測疊氮類,。島津可提供覆蓋法規(guī)要求的各類分析儀器,，供藥品CMC和檢驗(yàn)檢測的客戶使用。

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