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二維液相色譜-高分辨質(zhì)譜檢測平臺SEC-RPLC-QTOF輕松鑒定抗生素中聚合物雜質(zhì)
目前,，在抗生素新藥申報日益嚴格的大背景下,，聚合物雜質(zhì)的研究常常是藥品審評中心（Center for Drug Evaluation, CDE）發(fā)補及退審的理由,。抗生素中聚合物雜質(zhì)是引起臨床不良反應(yīng)的主要過敏原,，嚴格控制其含量具有重要的意義,。傳統(tǒng)的聚合物雜質(zhì)檢測通常采用排阻色譜法,，該方法檢測時間長,、分離度和專屬性不足，對聚合物雜質(zhì)進行籠統(tǒng)的總量控制,，定量不準確,，且無法鑒定聚合物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),。
為了解決這些難題，島津公司與北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司合作搭建了SEC-RPLC-QTOF二維液相色譜-高分辨質(zhì)譜檢測平臺,?；谠撈脚_二維雜質(zhì)動態(tài)上樣、在線脫鹽等技術(shù),，以及島津高分辨質(zhì)譜儀的高質(zhì)量準確度和高質(zhì)量穩(wěn)定性等性能特點,，目前雙方的研發(fā)人員共同參與完成了十四種β-內(nèi)酰胺類抗生素的聚合物雜質(zhì)的全面解析，并建立質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫,。
二維液相色譜-高分辨質(zhì)譜檢測平臺
SEC-RPLC-QTOF
參考2020年版《中國藥典》頭孢米諾和頭孢地嗪有關(guān)物質(zhì)Ⅱ檢測方法,，一維采用島津Shimpack Bio Diol-60高效凝膠色譜柱進行分離，將聚合物雜質(zhì)指針性地導入樣品環(huán),；然后采用中心切割在線除鹽進行二維反相色譜分離目標雜質(zhì),，并通過LCMS-9030四極桿飛行時間高分辨質(zhì)譜采集，獲得準確的一級和二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)來達到鑒定雜質(zhì)的目的,。
SEC-RPLC-QTOF
二維液相色譜-高分辨質(zhì)譜檢測平臺流路圖
抗生素雜質(zhì)數(shù)字化標準品數(shù)據(jù)庫
創(chuàng)新中心開發(fā)的《抗生素雜質(zhì)數(shù)字化標準品數(shù)據(jù)庫》已收錄《歐洲藥典》β-內(nèi)酰胺類抗生素相關(guān)雜質(zhì)標準品基于島津液相色譜-高分辨質(zhì)譜儀LCMS-9030采集的ESI正/負雙模式,，7個不同碰撞能量下的二級質(zhì)譜圖，同時數(shù)據(jù)庫已登錄化合物信息,、可能的結(jié)構(gòu)式,、分析方法的色譜條件和《中國藥典》流動相條件對應(yīng)的保留時間等。此外,，為方便使用者從高分辨質(zhì)譜方法向低分辨質(zhì)譜方法的轉(zhuǎn)化,，本數(shù)據(jù)庫還登錄了14種抗生素品種相關(guān)雜質(zhì)的MRM方法文件，適用于液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜產(chǎn)品的檢測,。
目前數(shù)據(jù)庫包含頭孢甲肟,、拉氧頭孢、氟氧頭孢鈉,、頭孢呋辛,、頭孢曲松、頭孢他碇,、頭孢吡肟,、頭孢唑啉鈉、阿莫西林,、頭孢呋辛酯,、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢克肟,、頭孢泊肟酯和頭孢地尼等14種β-內(nèi)酰胺類抗生素品種,，153種雜質(zhì)和主成分對照品，以及50余種高分子聚合物雜質(zhì)的共計1483張二級質(zhì)譜圖。
應(yīng)用案例：阿莫西林聚合物雜質(zhì)的鑒定
采用SEC-RPLC-QTOF二維液相色譜-高分辨質(zhì)譜檢測平臺共檢出阿莫西林熱降解溶液中14種雜質(zhì)成分,，成功分離出阿莫西林二聚體,，三聚體,，四聚體及其異構(gòu)體,。下圖為阿莫西林二聚體在數(shù)據(jù)庫中的檢索結(jié)果。
阿莫西林二聚體鑒定結(jié)果
詳細信息請參考：《阿莫西林膠囊熱降解聚合物雜質(zhì)的2D-HPLC分析及質(zhì)譜裂解機理探討》《藥物分析雜志》中圖分類號：R917 文獻標識碼：A 文章編號：0254-1793(2021)07
doi: 10.16155/j.0254-1793.2021.07,。
總結(jié)
創(chuàng)新中心搭載的專屬性中心切割二維反相色質(zhì)譜聯(lián)用分析平臺SEC-RPLC-QTOF,，采用中心切割技術(shù)，在線除鹽分離出目標雜質(zhì),，利用LCMS-QTOF配合自主開發(fā)的質(zhì)譜庫進行鑒定,。該分析平臺不僅為企業(yè)客戶大大降低了企業(yè)研發(fā)成本，同時也為企業(yè)的工藝改進,、劑型研發(fā),、品質(zhì)提升等方面提供技術(shù)參考。