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2020版《中國藥典》│遺傳毒性雜質(zhì)檢測，您準(zhǔn)備好了嗎,？
導(dǎo) 讀
2020版《中國藥典》已于今年6月正式發(fā)布,，并將于12月30日起開始實施。2020版與此前版本的藥典相比,，有多處重要的增刪與修改,，四部新增《9306 遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》為其中之一。該指導(dǎo)原則的出現(xiàn),，為遺傳毒性雜質(zhì)的控制提供了理論依據(jù),。據(jù)此，藥典二部又在十種藥物項下規(guī)定了對磺酸烷基酯類和N-亞硝胺類遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控要求。如何建立遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控能力成為一些制藥企業(yè)與檢測機(jī)構(gòu)必須完成的挑戰(zhàn),，需盡早做好相應(yīng)準(zhǔn)備,。
什么是遺傳毒性雜質(zhì)，新版藥典為什么要加入這些內(nèi)容,，具體都有哪些規(guī)定呢,？讓小編為你一一解讀。
新版藥典遺傳毒性雜質(zhì)內(nèi)容的解讀
根據(jù)新版藥典的定義,，遺傳毒性雜質(zhì)（genotoxic impurities）是指能引起遺傳毒性的雜質(zhì),，包括致突變性雜質(zhì)和其他類型的無致突變性雜質(zhì)。其主要來源于原料藥或制劑的生產(chǎn)過程,，如起始原料,、反應(yīng)物、催化劑,、試劑,、溶劑、中間體,、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等,。
新版藥典之所以要增加遺傳毒性雜質(zhì)的內(nèi)容是為了加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào),，參考了人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會（ICH）相關(guān)指導(dǎo)原則。
藥典四部新增《9306 遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》,，用于指導(dǎo)藥物遺傳毒性雜質(zhì)的危害評估,、分類和限制規(guī)定，以控制藥物中遺傳毒性雜質(zhì)潛在的致癌風(fēng)險,，為藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂,，上市藥品安全性再評估提供參考。
藥典二部有10種藥物明確指出在必要時,，應(yīng)采用適宜的分析方法對產(chǎn)品進(jìn)行分析,，以確認(rèn)相關(guān)遺傳毒性雜質(zhì)的含量符合我國藥品監(jiān)管部門相關(guān)指導(dǎo)原則或ICH M7指導(dǎo)原則的要求。這10種藥物關(guān)于遺傳毒性雜質(zhì)的規(guī)定列表如下：
為了更好的推進(jìn)磺酸烷基酯及N-亞硝胺的檢測方法,，島津根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)了多種檢測方案,。
島津解決方案之磺酸烷基酯篇
磺酸烷基酯
磺酸烷基酯一般是在磺酸鹽類藥物生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的，2007年6月制藥*羅氏制藥公司在歐盟國家銷售的一種抗HIV藥物甲磺酸奈非那韋某些批次檢出了甲磺酸乙酯,，該事件導(dǎo)致此種藥物在歐盟市場一度停售,，直到羅氏修正了工藝并增加對甲磺酸乙酯的控制，此后多個國家及組織均加強(qiáng)了對磺酸烷基酯的監(jiān)控,。
磺酸烷基酯結(jié)構(gòu),，R1為甲基、苯基或甲苯基,，R2為烷基
磺酸烷基酯的分類
不同的磺酸鹽藥物中需要檢測的磺酸烷基酯的種類是不同的,，下表羅列了各種磺酸鹽原料藥需要檢測的磺酸烷基酯的種類,。
方案1 頂空+色相色譜質(zhì)譜
島津HS-20+ GC-MS分析系統(tǒng)
島津頂空自動進(jìn)樣器特點主要有：
•均一穩(wěn)定的恒溫控制技術(shù)，的重現(xiàn)性
•加熱爐可以位重疊加熱,，提高分析效率
•混合振蕩功能,，可使樣品快速達(dá)到平衡，縮短分析時間
各磺酸烷基酯衍生物SIM色譜圖
方法原理：在頂空條件下使用碘化鈉將磺酸烷基酯衍生為的碘代烷烴,，然后使用氣質(zhì)檢測,。
方法特點：前處理簡單，對儀器污染小,，但不能同時檢測不同類的磺酸烷基酯,。
方案2 氣相色譜質(zhì)譜
島津GC-MS分析系統(tǒng)
島津氣質(zhì)特點主要有：
•高靈敏度抗污染型離子源，良好的穩(wěn)定性
•強(qiáng)勁大容量真空系統(tǒng),，大幅度縮短質(zhì)譜開機(jī)后的穩(wěn)定(抽真空)時間
•OD Lens雙偏轉(zhuǎn)透鏡,，聚焦目標(biāo)離子，減低噪音
八種磺酸酯標(biāo)準(zhǔn)品TIC色譜圖
方法原理：藥品溶于乙酸乙酯后有機(jī)濾膜過濾,，直接采用氣質(zhì)檢測,。
方法特點：可以同時檢測不同類的磺酸烷基酯，基質(zhì)復(fù)雜樣品檢測效果可能欠佳,。
方案3 三重四極桿氣相色譜質(zhì)譜
島津GCMSMS分析系統(tǒng)
GCMSMS NX系列氣質(zhì)還具有以下特點：
•ClickTek技術(shù)儀器維護(hù)更方便
•新一代AFC全惰性流路,，提供更高的檢測精度
•智能鐘、Smart EI/CI 復(fù)合源提高實驗效率
八種磺酸酯標(biāo)準(zhǔn)品MRM色譜圖
方法原理：藥品溶于乙酸乙酯,，,，有機(jī)濾膜過濾后使用三重四極桿氣質(zhì)檢測。
方法特點：可以同時檢測不同類的磺酸烷基酯,，三重四極桿氣相色譜質(zhì)譜抗干擾能力強(qiáng)可用于復(fù)雜基質(zhì)樣品的檢測
島津解決方案之N-亞硝胺篇
N-亞硝胺
N-亞硝胺類化合物是一類強(qiáng)致癌有機(jī)化合物,，它由前體物質(zhì)硝酸鹽、亞硝酸鹽和胺類通過化學(xué)或生物學(xué)途徑合成,。典型代表化合物有N,，N-二甲基亞硝胺（NDMA）、N,，N-二乙基亞硝胺（NDEA）,。2018年被爆出沙坦類藥物中含有遺傳毒性雜質(zhì)NDMA，尤其是纈沙坦和氯沙坦尤為嚴(yán)重,。
N-亞硝胺化合物結(jié)構(gòu)
方案1 液相色譜
高130Mpa的高耐壓,，完美應(yīng)對各種分析
•高通量自動進(jìn)樣器，實現(xiàn)樣品的連續(xù)分析
•可配備流動相精靈,，診斷精靈以及修復(fù)精靈
•新設(shè)計的三維中文色譜軟件,，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)
NDMA和NDEA 均在10min以內(nèi)出峰，分離度良好，5 ng/mL標(biāo)準(zhǔn)品溶液靈敏度輕松滿足ANSM French OMSL法規(guī)要求,。
方案2 三重四極桿氣相色譜質(zhì)譜
下圖為6種N-亞硝胺定量限MRM圖,，峰型完美。應(yīng)對歐洲藥典質(zhì)量控制要求so easy,。
方案3 液相色譜質(zhì)譜
•UF-Swiching技術(shù):真正意義上實現(xiàn)了正,、負(fù)離子同時采集；
•UF-Scaning技術(shù):掃描速度可達(dá)30000u/sec,；
•UF- Sweeper Ⅲ技術(shù)：離子碰撞過程的超低串?dāng)_,；
•UF- Senstivity技術(shù)：三重脫溶劑系統(tǒng)，實現(xiàn)超高靈敏度;
輕松再現(xiàn)FDA和EDQM法規(guī)中規(guī)定的NDMA和NDEA檢測方法,，并使用LabSolutions軟件實現(xiàn)了內(nèi)標(biāo)法和外標(biāo)法同時定量,。
5.0 ng/mL標(biāo)準(zhǔn)樣品MRM色譜圖
島津自1875年創(chuàng)業(yè)以來，始終秉承創(chuàng)始人島津源藏的創(chuàng)業(yè)宗旨“以科學(xué)技術(shù)向社會做貢獻(xiàn)”,，不僅視自己為儀器供應(yīng)商,，而且努力向各個行業(yè)的用戶分享島津豐富的專業(yè)資源和強(qiáng)大的應(yīng)用支持。為應(yīng)對制藥行業(yè)相關(guān)用戶對遺傳毒性雜質(zhì)的檢測需求,，島津公司開發(fā)了基于LC,、GCMS、HS-GCMS,、GC-MS/MS以及LC-MS/MS等平臺的相關(guān)藥物中遺傳毒性雜質(zhì)的檢測方法,。島津分析中心也精心推出《沙坦類藥物中遺傳毒性雜質(zhì)檢測方案》和《藥品中遺傳毒性雜質(zhì)檢測整體解決方案》，希望我們的工作對您有所幫助,。