2019年7月26日，國(guó)家藥典委網(wǎng)發(fā)布關(guān)于《預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》公示稿,，并提到計(jì)劃收載于《中國(guó)藥典》四部,。

2019年8月26日，國(guó)家藥典委網(wǎng)發(fā)布關(guān)于《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》修訂公示稿,。

公示稿發(fā)布后,，島津積極反饋，針對(duì)新增訂和修訂標(biāo)準(zhǔn)公示稿內(nèi)容進(jìn)行了解讀,，并制定符合通則要求的應(yīng)對(duì)方案,，助力我們企業(yè)和藥檢所小伙伴們從容應(yīng)對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)。

標(biāo)準(zhǔn)公示稿解讀

01增修訂變化

注：執(zhí)行內(nèi)容來(lái)源于公示稿原文

02粒度項(xiàng)目在指導(dǎo)原則中收載情況

《預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》公示稿在功能性指標(biāo)項(xiàng)目提到：采用適宜的方法,，有針對(duì)性地建立適合預(yù)期功能的關(guān)鍵功能性檢查項(xiàng)目,，如“粒度與粒度分布”。

《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》公示稿中粒度研究項(xiàng)目在各類(lèi)輔料功能性相關(guān)指標(biāo)收載情況如下表：

03粉體的顆粒粒度和粒度分布研究必要性

l 原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution,，PSD）,，可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯著的影響，例如溶解度,，粒子越小,，比表面積越大，溶解性能就好,。

l 原料藥和輔料的粒度分布會(huì)影響藥物可生產(chǎn)性,，如流動(dòng)性、總混均勻度,、可壓性等,。

l 粉體的粒度分布對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的每一步都有很大影響，包括預(yù)混合,、混合,、制粒等。

注：文字來(lái)源https://www.americanpharmaceuticalreview.com/featured-articles/36779-particle-size-specifications-for-solid-oral-dosage-forms-a-regulatory-perspective/

04藥典中粒度與粒度分布檢測(cè)方法

2015年版《中國(guó)藥典》在四部《0982 粒度和粒度分布測(cè)定法》中提供方法：

● 第一法：顯微鏡法

● 第二法：篩分法

● 第三法：光散射法,，所用儀器為激光散射粒度分布儀,，分為濕法測(cè)定和干法測(cè)定

解決方案

01粒度分析

SALD-2300干法激光粒度儀

02顆粒形貌分析

EPMA-1720系列電子探針顯微分析儀

EPMA-8050G電子探針顯微分析儀

藥品粒度與形貌分析應(yīng)用實(shí)例

2019年10月15日,，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》,，在“質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求”明確提出應(yīng)研究注射用粉末劑型的“復(fù)溶時(shí)間”。復(fù)溶時(shí)間的長(zhǎng)短與粉末粒度大小和顆粒形貌等因素密切相關(guān),。

01注射用頭孢曲松鈉原研藥和仿制藥復(fù)溶時(shí)間測(cè)試

l 原研藥20秒時(shí)全部溶解,，倒置觀察未見(jiàn)不溶顆粒，且溶液呈澄清透明狀,。

l 仿制藥大量不溶,，且存在較為明顯的團(tuán)聚顆粒，震蕩至60秒仍有部分團(tuán)聚顆粒存在，震蕩至90秒全溶,。全部溶解后,，兩者均呈淡黃色澄清溶液。

02粒度分析

采用SALD-2300干法激光粒度儀分別對(duì)原研藥和仿制藥進(jìn)行了粒徑分布比較研究,。

三批原研藥測(cè)定粒徑分布圖

三批仿制藥測(cè)定粒徑分布圖

以上結(jié)果可見(jiàn)兩者存在明顯差異：原研藥分布范圍寬,，但呈較好的均勻正態(tài)分布，不同生產(chǎn)批次間粒度分布均一穩(wěn)定,、精密度良好,；仿制藥粒徑明顯大于原研藥，以45μm左右大粒徑為主,，且不同批次間差異較大,。

03顆粒形貌

采用島津電子探針顯微分析儀（EPMA-1720）分別對(duì)原研藥和仿制藥進(jìn)行了顆粒形貌觀察比較研究。

原研藥SH6408形貌                          某批次仿制藥形貌

原研藥主要以小的片狀顆粒為主,，偶爾會(huì)有少量松散團(tuán)聚,，比表面積大；而仿制藥主要以大的塊狀結(jié)晶顆粒存在,，表面存在比較密實(shí)的團(tuán)聚,，且不同生產(chǎn)批次間的差異明顯。在顆粒形貌方面,，兩者差異顯著,，形貌結(jié)果與粒徑分布結(jié)果相吻合。

注射用粉末的粒徑,、顆粒形貌或可作為指導(dǎo)主成分結(jié)晶工藝改進(jìn)的指標(biāo),，提升復(fù)溶時(shí)間的一致性。

參考文獻(xiàn)：蓋榮銀等,，注射用粉末劑型仿制藥一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)解析,，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019,50（2）：226-228