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背景：急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是多因素的，可由膿毒癥,、創(chuàng)傷或肺炎等原發(fā)性疾病引起。它是危重病人死亡的主要原因之一,，據(jù)報道死亡率高達(dá)45%,。本研究的重點(diǎn)是建立煙霧吸入誘導(dǎo)ARDS的大型動物模型,，以期為科學(xué)界提供可靠、可重復(fù)的孤立性毒性吸入損傷誘導(dǎo)的ARDS大型動物模型,。方法：全身麻醉下在超聲引導(dǎo)下放置頸動脈,、肺動脈和股動脈導(dǎo)管后，動物（n = 21）暴露于煙霧中 1 至 2 小時,。在整個過程中監(jiān)測外周血氧飽和度（SpO2）,、生命體征和呼吸參數(shù)。在煙霧暴露之前,、期間和之后采集胸部x光片,、頸動脈、股動脈和肺動脈血樣,。吸入煙霧48小時后,，對動物實(shí)施安樂并收集肺組織進(jìn)行分析。結(jié)果：吸入煙霧48小時后,，動物出現(xiàn)ARDS,，表現(xiàn)為SpO2下降約31%，PaO2/FiO2比率下降約208（50%）,，胸部x光檢查出現(xiàn)雙側(cè)彌漫性浸潤,。結(jié)論：這項研究報道了一種新大動物模型，該模型不存在諸如皮膚燒傷等混雜變量,，可用于獨(dú)立性煙霧吸入誘導(dǎo)ARDS,。使用這種*的模型可能有助于研究吸入性損傷的病理生理學(xué)或開發(fā)新的治療方法。

簡介：急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 是危重患者的嚴(yán)重肺部疾病,，據(jù)報道死亡率為 30-45%,。 自 1994 年以來，死亡率沒有顯著變化,。 ARDS 可由多種肺部直接和間接損傷引起,，包括敗血癥、外傷,、肺炎和煙霧吸入/燒傷,。 了解ARDS的病理生理學(xué)和分子機(jī)制對于開發(fā)新的ARDS治療策略至關(guān)重要。柏林標(biāo)準(zhǔn)基于PaO2/FiO2（動脈氧分壓/吸入氧分?jǐn)?shù)）比值,、呼氣末正壓（PEEP）水平,、胸部x光片上雙側(cè)肺浸潤的發(fā)展以及已知臨床損傷一周內(nèi)正常的肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）對ARDS進(jìn)行分類,。據(jù)報道,，ARDS 中的肺損傷經(jīng)歷三個病理生理階段：滲出期涉及肺泡上皮損傷，導(dǎo)致肺通透性增加,；增殖期包括Ⅱ型細(xì)胞增殖,、上皮細(xì)胞再生,、成纖維細(xì)胞反應(yīng)和重塑；以及不可逆的纖維化期,，包括肺中的膠原沉積,。為了了解ARDS的發(fā)展，能夠模擬這些病理生理階段的可靠動物模型至關(guān)重要,。先前的研究使用小鼠模型評估 ARDS 受控誘導(dǎo)后的肺氣體交換和呼吸生理學(xué),。然而，這些小鼠模型在誘導(dǎo)機(jī)械通氣和采集血樣方面存在局限性,，因此不適用于模擬 ARDS 臨床表現(xiàn)所必需的長期研究,。據(jù)報道，大型動物模型在 ARDS 研究中顯示出更好的轉(zhuǎn)化潛力,。 由于在解剖學(xué),、遺傳學(xué)和生理學(xué)方面與人類相似，豬模型被認(rèn)為是肺部病理學(xué)的優(yōu)秀模型,。 各種研究使用豬模型來研究肺發(fā)育,、急性肺損傷 (ALI)/ARDS 和其他疾病。煙霧吸入是燒傷后發(fā)生ARDS的主要原因之一,，死亡率約為30-90%,。有幾種大型動物模型可用于煙霧/燒傷誘導(dǎo)的ARDS。然而,，目前還沒有合適的大動物模型可用于研究孤立性煙霧吸入誘導(dǎo)的ARDS,，而不存在諸如皮膚燒傷等混雜變量。煙霧吸入性損傷后ARDS的發(fā)生率因患者而異,，并取決于多個變量,，如顆粒物濃度、一氧化碳濃度,、煙霧中的揮發(fā)性化合物等,。煙霧吸入性損傷是導(dǎo)致室內(nèi)火災(zāi)中人類急性肺損傷/ARDS的主要損傷；皮膚燒傷的存在/不存在在患者的整體病理生理學(xué)中起著附加作用,，這使該患者群體的醫(yī)療和外科治療變得非常復(fù)雜,。

動物：母豬 (約50 kg, n?=?21)據(jù)我們所知，與公豬相比,，母豬對ARDS的易感性并不高,。我們的研究合作者先前僅使用母豬通過氣管內(nèi)脂多糖開發(fā)了嚴(yán)重ARDS的豬模型，在當(dāng)前研究中使用母豬部分原因是通過對比肺損傷評估其模型的可靠性和再現(xiàn)性,。

煙霧輸送系統(tǒng)：完成所有外科手術(shù)后,，將動物暴露于定制煙霧發(fā)生器產(chǎn)生的橡木煙霧中，該煙霧發(fā)生器與氣管插管并聯(lián),。煙霧輸送系統(tǒng)的示意圖如圖1所示,。

外科手術(shù)：肌肉注射替拉唑（4.4 mg/kg）,、氯酮（2.2 mg/kg）和甲苯噻嗪（2.2 mg/kg）的混合物來對動物進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉，根據(jù)需要靜脈推注芬尼（0.05 mg/kg）和/或異丙酚（2-4.4 mg/kg）,，后實(shí)施外周靜脈導(dǎo)管（PIV）放置和氣管內(nèi)插管,。在吸入煙霧之前以及吸入煙霧后24和48小時拍攝胸部x光片。將氣管插管插入氣管,，以 6 mL/kg 的潮氣量 (TV) 和 5 cmH2O 的 PEEP 對動物進(jìn)行通氣,。調(diào)整呼吸頻率（RR）以維持潮氣末二氧化碳（ETCO2）監(jiān)測的正常呼吸。在外科手術(shù)（中心靜脈和動脈導(dǎo)管放置）期間,，吸入氧的分?jǐn)?shù) (FiO2) 設(shè)置為 50%,，然后滴定至 21% 并在整個實(shí)驗過程中保持不變。在手術(shù)過程中,，使用50%的FiO2減輕動物的應(yīng)激,，持續(xù)30-40分鐘。非侵入性監(jiān)測包括通過放置在動物后腿周圍的袖帶測量血壓,、通過Surgivet監(jiān)護(hù)儀記錄的外周血氧飽和度（SpO2）,、心率（HR）和ETCO2。通過直腸探頭監(jiān)測核心溫度,，并使用循環(huán)加熱毯來防止身體冷卻,。使用無菌技術(shù)和超聲引導(dǎo)，放置頸動脈（CA）和股動脈（FA）導(dǎo)管,，用于連續(xù)實(shí)驗室抽血和有創(chuàng)血壓監(jiān)測,。 在超聲引導(dǎo)下，將肺動脈導(dǎo)管置入頸內(nèi)靜脈,。CA和PA接入端口分別通過傳感器連接至Surgivet監(jiān)視器和Vigilance II監(jiān)視器,。在整個研究過程中監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓（CVP）,、肺動脈壓（PAP）,、心輸出量（CO）、混合靜脈血氧飽和度（SmvO2）和中心（核心）溫度,。從CA,、FA和PA導(dǎo)管中抽取血樣。對存活手術(shù)中的鎮(zhèn)靜/麻醉動物進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測,，直到恢復(fù)胸骨臥位,。完成吸入煙霧后，移除所有導(dǎo)管,。 在吸入煙霧后 48 小時重復(fù)外科手術(shù)操作,。

煙霧吸入：完成外科手術(shù)后，SI 組的動物通過氣管插管接觸來自定制煙霧室的橡木煙霧。 從 0 小時時間點(diǎn)開始,，煙霧暴露的持續(xù)時間為 1 至 2 小時。 煙霧是在室溫下以受控方式產(chǎn)生的,。本研究中未測量煙霧密度/顆粒負(fù)荷,。吸入的煙霧量約為每小時500升。在實(shí)驗過程中持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)和無創(chuàng)參數(shù),。接觸煙霧后,，從動脈端口和 PAC 收集血樣。持續(xù)監(jiān)測動物直至從全身麻醉中恢復(fù),。 如果動物出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定（通過低血壓（收縮壓低于 60）和不可逆的去飽和度決定）,，則立即停止煙霧接觸。

通氣參數(shù)：在吸入煙霧當(dāng)天,，呼機(jī)參數(shù)保持在以下值：潮氣量,，6 mL/kg = 270-360L/min； 呼吸頻率,，18-30次/分鐘,； PEEP 5 毫米汞柱； 和 FiO2,，21–34%,。 在煙霧吸入損傷后的 48 小時內(nèi)，將動物拔管并保持在室內(nèi)空氣中,。在煙霧吸入性損傷后48小時,，再次將動物置于呼機(jī)上，重復(fù)導(dǎo)管放置的手術(shù)程序,，完成系列實(shí)驗室,、成像和BAL取樣，并根據(jù)IACUC協(xié)議對動物進(jìn)行人道安樂,。在研究的最后一天,，呼機(jī)參數(shù)與吸入煙霧當(dāng)天相似，只是將 PEEP 保持在 0,。

術(shù)后動物監(jiān)測和護(hù)理：從手術(shù)麻醉中恢復(fù)后,，將所有動物轉(zhuǎn)移到術(shù)后恢復(fù)圍欄，并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員每天24小時對其進(jìn)行監(jiān)測,。在最終煙霧暴露后24小時和48小時,，進(jìn)行胸部x光檢查并抽取血樣進(jìn)行ABG分析。

支氣管肺泡灌洗 (BAL)：在一組6只插管動物中,，使用支氣管鏡在基線,、2小時和48小時的時間點(diǎn)進(jìn)行豬肺BAL。通過支氣管鏡向二級和三級支氣管注入10ml無菌生理鹽水，并收集5毫升液體進(jìn)行分析,。BAL液體樣品在4°C下以400g離心10分鐘,，上清液儲存在? 80°C，直到分析,。

結(jié)果：研究分為兩個階段,。研究的第一階段旨在確定ARDS發(fā)生所需的最佳煙霧暴露時間。如圖 2 中的流程圖所示,，根據(jù)煙霧吸入時間對動物進(jìn)行劃分,。 吸入煙霧 1 小時為“SI 1 h"（n = 3），吸入煙霧 2 小時為“SI 2 h" "（n = 18）,。15 只動物成功完成煙霧吸入 (SI) 實(shí)驗并在接觸煙霧后 48 小時存活,，6 只動物在手術(shù)過程中因麻醉/手術(shù)并發(fā)癥或煙霧吸入相關(guān)并發(fā)癥死亡。

煙霧吸入降低大動物模型外周血氧合：在煙霧吸入實(shí)驗當(dāng)天以及煙霧吸入后24小時和48小時連續(xù)測量SpO2水平,。吸入煙霧1小時或2小時后,，兩組的SpO2水平約為95%，并在吸入煙霧后24小時開始下降,。然而,，與基線 (98 ± 2%) 和 SI 1 h 組相比，SI 2 h 組的 SpO2 水平在吸煙后 48 小時 (68 ± 6%) 顯著下降,。與SI 1h組的10%相比,，SI 2h組的δSpO2（ΔSpO2）值降低了約30%。此外,，與基線值和SI 1h組相比,，在煙霧暴露48小時后，SI 2h組的PaO2/FiO2比率約降低至193.4,。這些結(jié)果表明,，在暴露于煙霧后 48 小時，吸入煙霧 2 小時的動物表現(xiàn)出呼吸窘迫的跡象,，表現(xiàn)為 SpO2 值下降到 68% 以下,，并表明肺有損傷。在剩下的研究中,，我們集中在煙霧暴露持續(xù)時間的2小時時間點(diǎn),，并重復(fù)實(shí)驗以確保該模型的再現(xiàn)性。將動物暴露于煙霧中2小時,，為“SI"動物,。我們觀察到與基線值相比，SpO2下降了22–40%,。此外,，與相應(yīng)的基線值相比，動脈和混合靜脈血氧飽和度（SaO2和SmvO2）降低了約39–43%。

煙霧吸入誘發(fā)低氧血癥的大動物模型：在整個研究過程中,，從動脈和混合靜脈血樣本中測量了動脈血?dú)?(ABG),。動脈氧分壓（PaO2）水平在煙霧暴露后1小時開始下降，并在煙霧暴露后48小時從基線值95 mmHg顯著下降至43 mmHg,。正如預(yù)期的那樣,，二氧化碳分壓 (PaCO2) 水平升高，ΔPaCO2 值與基線值相比增加了 27.5 ± 2.34 mmHg,。吸入煙霧后 48 小時,，pH 值也顯著降低,，HCO3 水平?jīng)]有顯著變化,。與吸入煙霧后的PaCO2值升高一致，潮氣末CO2（ETCO2）——測量氣管插管呼出的CO2濃度——從基線值33.9 ?±?12.8 mmHg顯著增加至吸入煙霧48小時后的52.63 ?±? 13.5 mmHg,。

先前的研究記錄了 PaO2/FiO2 比值以評估動物模型中的低氧血癥水平,。還證明，在煙霧暴露48小時后,，PaO2/FiO2比率顯著降低（198.87?±?37.13）,，其中40%的動物的值小于170?；€和煙霧暴露后48小時ΔPaO2/FiO2值之間的差值約為208,。此外，與基線相比,，吸入煙霧48小時后紅細(xì)胞壓積（Hct）,、血紅蛋白（Hb）和氧合血紅蛋白分?jǐn)?shù)（FO2Hb）值降低。與相應(yīng)的基線值相比,，吸入煙霧后 48 小時,，血液的總動脈氧含量 (CaO2) 和混合靜脈氧含量 (CmvO2) 也顯著降低。心率（HR）,、體溫（Temp）,、平均動脈壓（MAP）和肺動脈壓（PAP）無明顯變化。

煙霧吸入對肺實(shí)質(zhì)的影響：據(jù)報道,，吸入煙霧會增加毛細(xì)血管滲漏,。與先前的研究一致，我們在煙霧損傷后48小時,，通過胸部x光片對肺損傷進(jìn)行反復(fù)放射學(xué)評估,，觀察到彌漫性雙側(cè)浸潤。相比之下,，吸入煙霧前拍攝的胸部x光片顯示兩個肺都正常,。與對照動物組相比，煙霧暴露48小時后肺組織的組織學(xué)檢查顯示白細(xì)胞浸潤、肺泡內(nèi)出血和肺泡水腫的數(shù)量增加,。與對照動物相比,，煙霧暴露 48 小時后肺組織的平均濕干重 (W/D) 比有所增加。在兩個對照組和兩個煙霧吸入動物的石蠟包埋肺組織切片中進(jìn)行Ki67免疫組織化學(xué),。與對照組動物相比,，吸入煙霧后48小時的動物肺組織切片顯示增殖細(xì)胞數(shù)量在統(tǒng)計學(xué)上顯著減少。,，從6只動物采集的BAL液樣本顯示,，與基線相比吸入煙霧48小時后BAL液的總蛋白濃度顯著增加。

煙霧吸入對IL-6表達(dá)水平的影響：與基線水平相比,，暴露于煙霧后48小時,，BAL液樣本中的IL-6水平顯著升高，2小時時略有升高,。10只動物血漿樣本中的IL-6免疫分析也表明,，吸入煙霧2小時后，SI動物的IL-6水平較基線顯著升高,。與對照組動物相比,，吸入煙霧后48小時，SI動物肺組織裂解物免疫印跡中IL-6表達(dá)水平顯著上調(diào),，進(jìn)一步驗證了BAL液和血漿樣本免疫分析中IL-6表達(dá)水平的增加,。

結(jié)論：開發(fā)了一種新型的大型動物隔離煙霧吸入誘導(dǎo)的 ARDS 模型，該模型模擬人類 ARDS,，并且沒有皮膚燒傷或腹內(nèi)膿毒癥等混雜變量,。該模型將有助于更好地了解煙霧吸入誘發(fā) ARDS 過程中涉及的病理生理機(jī)制，并有助于開發(fā)新的治療策略,。

原文出自：A novel large animal model of smoke inhalation-induced acute respiratory distress syndrome | SpringerLink

來源：Respiratory Research volume 22, Article number: 198 (2021) Published: 07 July 2021 作者：李曉菲譯