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生物制藥通用設備應用理念革新與創(chuàng)新--見證改變與推動改變
生物制藥走過了一個完整的行業(yè)周期，也催生了一批腳踏實地的踐行者,。梅特勒托利多作為通用設備解決方案提供者，見證了一個時代的理念轉變，尤其是關乎工藝開發(fā)的理念,、質量控制的水平,、與生產(chǎn)過程的把控。
我們期待這種進步,，也希望將這些進步同大家分享,。
回顧數(shù)年之前，最早的通用設備需求始終圍繞著法規(guī)遵從,，針對分析檢測設備的討論其關鍵詞始終圍繞著“藥典方法,、計量規(guī)范、數(shù)據(jù)安全”等,。
而后,，出于對QbD和更精益的工藝開發(fā)的訴求，工藝開發(fā)等部門向梅特勒托利多提出了許多有趣的訴求,。這些訴求大體可以歸結為三類：“助力工藝開發(fā)的在線工藝參數(shù)監(jiān)測,，適應工藝生產(chǎn)的近線檢測方法，以及支持特定場景或物料的分析方法”,。
如今,，關于通用設備的熱點風向再次有了轉移，自動化和智能化成為近兩年的熱點,。這不僅僅是基于人工費用的考量,，更是對實驗平行性和數(shù)據(jù)可靠性的訴求。
行業(yè)對通用設備的要求在逐步提升,，梅特勒托利多也在不斷優(yōu)化解決方案,。
行業(yè)對精益工藝開發(fā)的追求促使梅特勒托利多圍繞生物制藥行業(yè)，在傳統(tǒng)的以法規(guī)為軸心的產(chǎn)品解決方案之上給出了全新的特色解決方案,。并基于梅特勒托利多LabX軟件體系和品牌聯(lián)合等方式推出了自動化方案,。
梅特勒托利多生物制藥實驗室通用設備應用地圖由此誕生。
在線工藝參數(shù)監(jiān)測
提到在線工藝參數(shù),，大多數(shù)情況下我們會認為是pH,、溶解氧、溫度等,。
但如今,，許多企業(yè)也力求在工藝開發(fā)階段能更直接，更實時,，更去人工化的方式來實現(xiàn)對工藝開發(fā)過程的把控,，以拉曼光譜、in-line或流通池紫外光譜檢測方案為代表的解決方案便是其中最典型的應用,。
頭部的大分子企業(yè)為了掌握更高效的連續(xù)生產(chǎn)技術,，陸續(xù)開始嘗試依托拉曼光譜搭建實時在線的多參數(shù)監(jiān)控發(fā)酵平臺。復雜的培養(yǎng)體系和較長的培養(yǎng)周期讓拉曼光譜的應用門檻遠超其他設備,。
拉曼光譜的部署是一個長周期挑戰(zhàn),，良好的多變量模型支持和持續(xù)的服務與實驗跟進是成功的基石,，這并非是一個單純的產(chǎn)品依賴型解決方案，梅特勒托利多清晰認識到了這一點,，并為每個項目提供了長期的跟進服務和建模支持,。
在基于動物細胞培養(yǎng)的大分子企業(yè)穩(wěn)步前行時。一些以飼料酶,、診斷試劑原料,，發(fā)酵氨基酸為核心產(chǎn)品的企業(yè)彎道超車，幾乎完整地實現(xiàn)了拉曼光譜的反饋補料體系,，并實現(xiàn)了替代人工的生產(chǎn)過程監(jiān)控,，實現(xiàn)了技術投入與產(chǎn)出的轉換。
這是市場和產(chǎn)能要求等諸多因素共同促成的結果,。
連續(xù)流工藝的理念已經(jīng)提出了很多年,，如今的興起并不令人意外。
圖為不銹鋼反應器上的梅特勒托利多拉曼光譜探頭
圖為應用于規(guī)?；l(fā)酵監(jiān)控的梅特勒托利多拉曼光譜主機組
令人意外的是紫外光譜,。
作為一項基礎設備，藥企對紫外的需求大多集中于早期研發(fā)對超微量紫外的應用,，以及QC端對來料的藥典方法檢定或發(fā)酵工藝中蛋白濃度的檢測,。
出于良好的工藝探索考量，梅特勒托利多在早期就推出了光纖探頭和流通池兩種方案,，以支持各類連續(xù)的檢測場景,。
生物制藥上游工藝在發(fā)酵結束后通常會進行絮凝沉淀和深層過濾,，評價深層過濾膜的載量往往會監(jiān)控膜壓差(Δpsi),、過濾時間(s)、過濾體積(mL),、過濾后濁度(NTU),，并通過這些參數(shù)確認深層過濾膜包的生物載量，以便于指導下一步工藝放大實驗和料液收獲,。在與企業(yè)的深度對話和合作中,，我們成功開發(fā)了基于流通池的在線濁度解決方案以節(jié)約人工，并幫助企業(yè)獲得更直接的連續(xù)數(shù)據(jù)而非離線取樣的數(shù)據(jù),。
同樣的配置也適用于簡易層析的流出端蛋白濃度連續(xù)監(jiān)測,，我們甚至見到有做早期蛋白篩選的企業(yè)利用梅特勒托利多的八聯(lián)池紫外模塊實現(xiàn)8通道的簡易層析控制。同時我們也推出了與SOTEX聯(lián)用的在線紫外藥物溶出應用方案,。
紫外的在線方案使得很多常規(guī)的連續(xù)取樣檢測實驗變得更簡單,。這套方案的流程可編程化，數(shù)據(jù)實時可視化,，靈活助力研發(fā)和工藝開發(fā)進程,，并適應多樣化的檢測場景,，即插即用的設計能夠讓主機在卸除流通池后依然作為常規(guī)紫外完成相應的檢測工作。
圖為梅特勒托利多 SOTEX組合解決方案 - Excellence UV +SOTEC Extend + Flow Cell,，在線紫外藥物溶出應用
圖為API濃度關于時間的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)
為了更進一步輔助實驗室連續(xù)監(jiān)測,，我們還設計了一套簡易實驗室pH/電導連續(xù)監(jiān)測方案，以輔助特定場景下液流的連續(xù)pH/電導率測定,，如切向流過濾的透過端電導連續(xù)檢測,，或是對出水口一個時間段內的水質連續(xù)監(jiān)測。動態(tài)圖像化的結果顯示讓實驗結果呈現(xiàn)更直觀,，其即插即用的設計同樣可以讓pH/電導率儀在非連續(xù)檢測狀態(tài)下執(zhí)行其常規(guī)功能,。
圖為梅特勒托利多電導率連續(xù)檢測實驗室簡易方案
圖為實時呈現(xiàn)參數(shù)的界面截圖
近線監(jiān)測方案
作為近線檢測手段，曾經(jīng)的生物制藥車間對實驗室通用設備的需求并不高,。但如今我們正積極地為藥企的車間提供符合性價比和場景的解決方案,。
以血制品企業(yè)為例，我們意識到部分血制品工藝會使用低溫乙醇法提取蛋白,，最高的乙醇濃度甚至可以達到40%以上,，這令過程條件控制變得困難，部分企業(yè)的應對方法是取樣升溫和稀釋后再行檢測,。
為了解決這個問題,，我們提供了適用于高有機相濃度的InLab Science電極，并提供便攜式儀表以利車間現(xiàn)場應用,。電極能耐零下的溫度,，并能在適當有機相的溶液中表現(xiàn)良好，使得車間的含有機相溶液pH檢測相較于從前變得更便捷友好,。
《疫苗生產(chǎn)檢驗電子化記錄技術指南》讓部分疫苗企業(yè)對車間的稱量也提出了權限管理和審計追蹤要求,，為了實現(xiàn)相關的硬件要求，我們?yōu)槎嗉乙呙缙髽I(yè)的車間提供了量程更豐富,，功能更全面的天平,，幫助其符合相應的要求，并提供可選的軟件方案實現(xiàn)更良好的電子化記錄,。
梅特勒托利多工業(yè)稱重也提供相應的MME物料管理專家實現(xiàn)生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的信息化監(jiān)控,。
另外，同比以往我們明顯發(fā)現(xiàn)更多的生物制藥企業(yè)在QC之外使用了密度計這一設備,。作為一種基礎的物性分析儀器,，其表現(xiàn)出來的便捷性和廣泛適用性遠超我們想象。
有企業(yè)在工藝開發(fā)部門利用密度計輔助工藝放大,，通過記錄每個Scale階段每種配料添加后的密度,，實現(xiàn)對放大后反應體系更精確的理解和把控，這意味著更加精細且系統(tǒng)化的工藝開發(fā)理解。
部分企業(yè)在車間使用便攜式密度計,，用以支持體積法灌裝前的參數(shù)校驗,，對于部分高附加值生物制品而言，通過密度的控制能夠精確灌裝體積,，并因此實現(xiàn)降本增效,。
最令我們驚訝的是，即使并非采取體積法灌裝,，有些經(jīng)驗豐富的制劑工藝開發(fā)主管也認為,，在制劑步驟對原液進行密度測定，既是避免配方錯誤的良好內控措施,，也是以更完整的數(shù)據(jù)應對檢查的優(yōu)秀姿態(tài),。
當我們將這一理念傳遞至更多企業(yè)中時，我們收獲了相當多的認同和基于此的討論,。
為此,，我們探索了全流程密度計應用方案，以支持更多企業(yè)更良好的工藝開發(fā)和生產(chǎn),。（見下圖）
基于場景和物料的通用設備特色應用
我們接到許多未曾面對過的問題,，并嘗試調用資源以給出相應的答案。比如：天平是否可以在有氣流的環(huán)境中穩(wěn)定稱量,，移液器該如何拆卸維護并高壓蒸汽滅菌等,。有些可以依靠答案來解決，有些則需要靠特殊的解決方案,。
有企業(yè)提出希望能將病毒滅活工藝條件摸索的實驗用自動化的方式實現(xiàn),。
病毒滅活理論上需要將pH降低后孵育一定時間，再調回至近中性終止滅活,。由于不同的原液屬性不同,，每一種原液和工藝都應當進行相應的病毒滅活工藝開發(fā)實驗。
理論上這是個簡單的平行梯度實驗,，于是我們推出了基于電位滴定儀的自動化病毒滅活工藝開發(fā)解決方案,。依托雙滴定模塊實現(xiàn)酸堿調節(jié)一機執(zhí)行，利用自動進樣器實現(xiàn)樣品批處理,，利用軟件編程實驗流程，并通過在自動進樣器上放置不同的清洗液實現(xiàn)多步驟清洗,。
事實證明該解決方案有效解決了繁瑣的實驗組設置,，其最大的價值不單在自動化或半自動化流程上，更是利用器械的高度一致性來規(guī)避因人帶來的誤差,。尤其是人和人,，批次與批次之間的pH調節(jié)操作的偏差。
圖為自動進樣器+電位滴定儀工作示意圖及其配置
天平作為基礎的實驗室設備,，其實也被提出過非常多的問題,。曾有企業(yè)提出,，企業(yè)內的標準品極容易吸潮，甚至因此影響了重要的工藝驗收工作,，問該怎么解決,。
這是一個經(jīng)久不衰的挑戰(zhàn)。
由于部分標準品的價格非常昂貴,，對其的單次用量通常在5-20mg之間,，這意味著單次稱量需要數(shù)分鐘。過長的稱量時間和敞口的標準品容器難以避免空氣中的水分污染,，比如短肽類物質,。
因此梅特勒托利多推出自動天平來實施標準品稱量。基于靜息狀態(tài)半封閉的加樣頭和控制在1分鐘內的加樣時間,，使得標準品與空氣中的水分接觸時間盡可能縮短,。且常規(guī)狀態(tài)下加樣頭可直接儲存至干燥器皿中，以有效保護高價值標準品,。
該方案還支持通量裝填,，以實現(xiàn)批量樣品分裝，進一步解決反復稱量的標準品保存問題,。
結語
行業(yè)在進步,，工藝在發(fā)展，作為通用設備解決方案提供者,，梅特勒托利多也在積極實施解決方案的轉向與升級,。從法規(guī)遵從到符合場景的解決方案，再到豐富的自動化方案提供,，梅特勒托利多始終致力于持續(xù)改進,，在見證行業(yè)發(fā)展的過程中與客戶共同成長。