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【熱點(diǎn)應(yīng)用】ADC藥物的研發(fā)如何更高效,？
近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）逐漸成為生物技術(shù)領(lǐng)域的明星產(chǎn)品,，其機(jī)制——結(jié)合抗體的靶向性與高毒性小分子藥物的強(qiáng)效殺傷力,，為癌癥治療提供了精準(zhǔn)且高效的解決方案。根據(jù)最新數(shù)據(jù),，全球癌癥患者每年新增約2000萬(wàn)例,，而ADC藥物已在腫瘤治療中展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力。以Enhertu為例,，2023年該藥物為其開發(fā)者阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）帶來(lái)了25億美元的銷售收入,，成為多個(gè)ADC重磅藥物之一。2023年,，全球ADC市場(chǎng)總規(guī)模突破百億美元大關(guān),。 在中國(guó)市場(chǎng)，ADC領(lǐng)域同樣發(fā)展迅猛,，2024年多款A(yù)DC產(chǎn)品通過(guò)License-out模式實(shí)現(xiàn)了高額交易,，為行業(yè)注入了強(qiáng)勁的增長(zhǎng)動(dòng)力。
ADC藥物的崛起并非偶然,，其成功得益于多年來(lái)生物技術(shù)的進(jìn)步和創(chuàng)新,。單克隆抗體的研發(fā)已經(jīng)有近40年的歷史，ADC所使用的高毒性藥物（如DNA和微管抑制劑）也有著長(zhǎng)期的研究基礎(chǔ)。但真正推動(dòng)ADC大規(guī)模商業(yè)化的是近年來(lái)偶聯(lián)技術(shù)的突破,。
早期的連接子（linker）技術(shù)因化學(xué)穩(wěn)定性差而導(dǎo)致藥物在非特定位置釋放,，顯著縮小了治療窗口。此外,，連接子的容量有限,，也限制了抗體所能攜帶藥物的數(shù)量。而過(guò)去10-15年中,，隨著更智能的連接子被設(shè)計(jì)出來(lái),，通過(guò)pH敏感性或靶細(xì)胞內(nèi)切割機(jī)制實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放，ADC的療效和安全性得到了顯著提升,。這些技術(shù)進(jìn)步極大地?cái)U(kuò)展了ADC的治療窗口,，降低了藥物對(duì)健康組織的副作用，同時(shí)zui大化了對(duì)病變組織的打擊力度,。
ADC藥物的研發(fā)成本高,，同時(shí)面臨著失敗風(fēng)險(xiǎn)。表征關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn),、提高產(chǎn)品成功率的關(guān)鍵所在,。
01丨關(guān)鍵質(zhì)量屬性表征的挑戰(zhàn)與機(jī)遇
ADC藥物的成功依賴于多個(gè)因素，包括抗體與抗原結(jié)合后的效果,、藥物載荷對(duì)抗體穩(wěn)定性的影響,，以及聚集行為等。其中,，以下問(wèn)題尤為關(guān)鍵：
偶聯(lián)對(duì)結(jié)合活性的影響：常用的賴氨酸偶聯(lián)策略可能改變抗體的結(jié)合區(qū)域,，從而降低藥物靶向性與療效。
抗體穩(wěn)定性的降低：偶聯(lián)的高疏水性小分子藥物往往會(huì)影響抗體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,，增加聚集傾向,，縮短藥物保質(zhì)期。
亞微米顆粒的形成：亞微米顆?？赡芤l(fā)免疫原性反應(yīng),，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)日益關(guān)注的重點(diǎn)。
面對(duì)ADC研發(fā)中的復(fù)雜挑戰(zhàn),，馬爾文帕納科提供了一系列先進(jìn)的表征工具,，覆蓋研發(fā)全過(guò)程，幫助企業(yè)科學(xué)應(yīng)對(duì)問(wèn)題并優(yōu)化開發(fā)效率,。
結(jié)合活性評(píng)估
WAVE分子互作儀
基于光柵耦合干涉技術(shù)（GCI）的無(wú)堵塞微流體技術(shù),，高靈敏度，可快速篩選多種類型樣品的結(jié)合動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),。
MicroCal PEAQ-ITC等溫滴定量熱儀
在生理?xiàng)l件下無(wú)標(biāo)記表征結(jié)合強(qiáng)度和機(jī)制,，探索偶聯(lián)對(duì)抗體結(jié)合活性的影響,。
穩(wěn)定性與結(jié)構(gòu)表征
MicroCal PEAQ-DSC差示掃描量熱儀
DSC被譽(yù)為生物藥結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性分析的金標(biāo)準(zhǔn)，可用于蛋白質(zhì)工程,、配方優(yōu)化和批間比較,，滿足21 CFR Part 11法規(guī)要求。
圖1：使用DSC研究ADC高級(jí)結(jié)構(gòu)（HOS）的相似性
圖2：DSC用于ADC配方優(yōu)化篩選
聚集與亞微米顆粒分析
Zetasizer 納米粒度電位分析儀
通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射（DLS）快速檢測(cè)聚集行為,，并提供電位信息,，幫助評(píng)估ADC的表面電荷狀態(tài)和聚集風(fēng)險(xiǎn)。
OMNISEC GPC系統(tǒng)
配備光散射檢測(cè)器的體積排阻色譜,，可定量檢測(cè)聚集體并評(píng)估藥物抗體比（DAR）,。
NanoSight Pro 納米顆粒跟蹤分析儀
基于納米顆粒跟蹤分析（NTA），為亞微米顆粒的高分辨率尺寸和濃度分析提供支持,，有效控制潛在免疫原性顆粒,。
從研發(fā)到生產(chǎn)的全程支持
馬爾文帕納科的技術(shù)與專業(yè)知識(shí)貫穿ADC藥物的研發(fā)全過(guò)程，無(wú)論是評(píng)估結(jié)合部位與活性,、優(yōu)化穩(wěn)定性，還是控制顆粒形成,，都能為企業(yè)提供全面支持,。在這個(gè)充滿潛力的領(lǐng)域，我們助力研發(fā)企業(yè)在提高效率和質(zhì)量的同時(shí),，降低研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn),，幫助更多創(chuàng)新療法造福患者,。