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烯丙基?；磻?yīng)的率鈀催化劑
閱讀：2523 發(fā)布時間：2017-12-25
自然科學(xué)研究機構(gòu) 分子科學(xué)研究所 生命、復(fù)合體分子科學(xué)研究領(lǐng)域 復(fù)合體催化劑研究部門 濱坂剛
◆前言
使用過渡金屬催化有機反應(yīng)，是合成各種有機化合物的有效方法,。特別是用鈀催化劑實現(xiàn)碳-碳成鍵反應(yīng),，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于實驗室甚至是化學(xué)工業(yè)的反應(yīng)過程中1）。另一方面,，在這些反應(yīng)中,，為了能高效獲得目標(biāo)分子，科學(xué)家們普遍認為有必要加入百分之幾的鈀,。但是,，鈀混入產(chǎn)物中會成為問題。特別是合成醫(yī)藥品或者有機功能材料等,，要求產(chǎn)物中不能混入過渡金屬,，去除這些過渡金屬要花費大量成本（例如如果要遵從ICH-Q3D指導(dǎo)方針2）的話，內(nèi)服藥中鈀含量的上限僅為10ppm）,。而且,，由于鈀的克拉克值不高，未來也有可能出現(xiàn)資源枯竭等問題,。為了解決這些問題,，使用低于ppm數(shù)量級且超高效催化劑的研發(fā)備受矚目3）。
鉗形配合物是一種高效配合物催化劑4）,。我們以溝呂木-赫克反應(yīng)和鈴木-宮浦反應(yīng)作為模型反應(yīng)來評估它的催化活性,。圖1中展示了能有效地催化溝呂木-赫克反應(yīng)的具有代表性的鉗配合物催化劑5）。我們對高效率配合物催化劑的研發(fā)很感興趣,，在開展鉗形配合物催化劑的研究時,，我們發(fā)現(xiàn)了擁有1,10−鄰菲咯啉結(jié)構(gòu)的鈀NNC-鉗形配合物（圖2：DPP-NNC Pd）在烯丙基乙酸衍生物和有機硼酸化合物的作用下，能超高效率催化烯丙基位?；磻?yīng)6）,。2013年東京大學(xué)理學(xué)研究系的鹽谷教授的團隊公開了DPP-NNC Pd的合成方法7），且通過X光結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析等手段明確了DPP-NNC Pd的構(gòu)造,，但他們還未對DPP-NNC Pd催化功能進行研究,。本文將會為大家介紹使用了DPP-NNC Pd作為催化劑后超高效率催化烯丙基位酰化反應(yīng),。
◆DPP-NNC Pd的合成
在開始進行催化劑功能研究時,，我們決定先合成大量的DPP-NNC Pd。進一步改良了鹽谷教授團隊的合成法后,，我們成功合成出了10g左右的DPP-NNC Pd（圖2）,。合成的具體方法如下，將2,9-二苯基-1,10-鄰菲咯啉和雙（乙腈）氯化鈀（ll）加入甲苯-甲醇混合溶劑中,，在室溫下攪拌30分鐘后再加熱至50℃攪拌6個小時,，后進行過濾就能得到10.05g目標(biāo)配合物,，回收率高達97%。這個復(fù)合體在空氣中性質(zhì)穩(wěn)定,，實驗操作也很容易進行,。
圖1 具有代表性的鈀鉗形配合物
圖2 DPP-NNC Pd的合成
◆烯丙基位酰化反應(yīng)：配合物催化劑及溶劑研究
由乙酸烯丙酯和有機硼酸化合物產(chǎn)生的烯丙基位?；磻?yīng),，是催化性碳-碳成鍵反應(yīng)的一種。研究人員普遍認為,，在進行這個反應(yīng)時為了得到目標(biāo)產(chǎn)物,，催化劑劑量必須超過1mol%，使用低于ppm數(shù)量級的催化劑劑量來進行這個反應(yīng)的例子很少9）,。但我們發(fā)現(xiàn),，在催化劑劑量低于ppm數(shù)量級時，DPP-NNC Pd 能使烯丙基位?；磻?yīng)有效進行,。本節(jié)中將探討使用DPP-NNC Pd作為催化劑時烯丙基位酰化反應(yīng)的條件,。
使用0.1mol%劑量的DPP-NNC Pd,，在50℃的甲醇中進行肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)時，反應(yīng)在1小時內(nèi)完成,，能得到目標(biāo)生成物3aa,，分離產(chǎn)率91%（表1，entry1）,。得到這個結(jié)果后,，考慮到在這個催化劑系中催化劑劑量有可能可以更進一步地減少，我們又嘗試進行了將催化劑劑量減少至1mol ppm(0.0001mol%)的反應(yīng),。這次反應(yīng)條件和催化劑劑量為0.1mol%時一樣,，反應(yīng)在50℃的甲醇中進行，反應(yīng)開始24小時后原料被*消耗,，得到3aa,，分離產(chǎn)率87%（entry2）。這個反應(yīng)的原料使用了10mmol乙酸烯丙酯來進行,，顯示出這個催化劑體系可在比較大規(guī)模的反應(yīng)中進行的杰出性能,。另外在無添加催化劑的情況下反應(yīng)不能進行（entry3）。在對溶劑進行研究時,，我們還證實了在THF或者水中反應(yīng)能進行到70%左右（entries4 and 5）,。但是，在DMF,、四氯乙烷和甲苯中反應(yīng)不能進行（entries6-9）,。因此，適合進行本反應(yīng)的溶劑是甲醇,。
我們嘗試進一步減少催化劑劑量,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)催化劑劑量為1mol ppb（0.0000001mol%）時反應(yīng)也能進行（圖3）。反應(yīng)時間24小時時收率為27%,，催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）為270,000,000次,，催化劑轉(zhuǎn)化頻率（TOF）為11,250,000h-1。再把反應(yīng)時間延長至96小時,，則收率升到50%,，TON達到500,000,000次。據(jù)我們所知,，這個催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)是烯丙基位?；磻?yīng)的世界··高紀(jì)錄。
關(guān)于和DPP-NNC Pd一樣擁有1,10−鄰菲咯啉結(jié)構(gòu)的配合物,，我們對其催化劑活性也進行了研究,。在使用配合物（4-6）進行1,10−鄰菲咯啉、2-苯基-1,10−鄰菲咯啉和2,9-二甲基-1,10−鄰菲咯啉作為配體的反應(yīng)時,，分別能得到收率16%（TON=160,，000），45%（TON=450,000）以及56%（TON=560,000）的目標(biāo)化合物,。我們認為空間位阻會影響催化劑活性,。另一方面，在同樣的反應(yīng)條件下,，使用DPP-NNC Pd作為催化劑時TON達到270,000,000次,，比使用配合物4-6作為催化劑時的TON值大了3位數(shù)，表明鉗形構(gòu)造的配合物反應(yīng)時有更高的活性,。
表1 肉桂酸乙酯和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)
圖3 使用了1mol ppb的DPP-NNC Pd催化的烯丙基位?；磻?yīng)
◆烯丙基位酰化反應(yīng)：底物通用性
我們還進行了使用這個催化劑體系的底物通用性的研究（圖4）,。反應(yīng)規(guī)模為10mmol乙酸烯丙酯衍生物（1）,、20mmol四苯基硼酸鈉（2），并使用1mol ppm的DPP-NNC Pd作催化劑,，在50℃的甲醇中進行,。擁有供電子基（MeO、Me,、tBu,、Ph）及吸電子基（CF3、NO2,、C(O)Me,、COOMe）的肉桂酸乙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應(yīng),，能得到目的酰化生成物（3ba-3ia）,，分離收率為77-95%,。DPP-NNC Pd也能有效地催化擁有萘基的乙酸烯丙酯衍生物（1j）、立體且龐大的2-甲基及2-甲氯基置換肉桂酸乙酯的反應(yīng)（1k和1l）,。1mol ppm的催化劑劑量也能使肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2b-d）的反應(yīng)有效地進行,，并且能得到酰化生成物4ab-ad,，收率59-84%,。此外我們還研究了缺乏反應(yīng)性的脂肪族置換乙酸烯丙酯衍生物（1m-q）。進行直鏈脂肪族烷基（1m）,、分支狀脂肪族烷基 （1n）,、環(huán)狀脂肪族烷基（1o）置換乙酸烯丙酯和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)，能得到對應(yīng)?；晌铮?ma-oa）,，收率為71-78%。同時還證實了乙酸乙烯酯（1p）及乙酸香葉酯（1q）的反應(yīng)也同樣能有效進行,。而且DPP-NNC Pd還能有效催化2級乙酸烯丙酯衍生物（1r及1s）和2a的反應(yīng),。上述的研究顯示了這個催化劑體系具有大范圍的底物通用性。但很遺憾的是,，在同樣的反應(yīng)條件下,，使用帶吡啶和噻吩的乙酸烯丙酯衍生物作為底物時，反應(yīng)幾乎不能進行,。
圖4 帶有不同官能團的乙酸烯丙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)
◆預(yù)備的反應(yīng)結(jié)構(gòu)研究
為了了解有關(guān)使用了DPP-NNC Pd催化的烯丙基位?；磻?yīng)的反應(yīng)機制，我們進行了一些研究,。首先,，加入DPP-NNC Pd（1mol ppm）催化分支狀乙酸烯丙酯衍生物（7）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)時，能得到底物是肉桂酸乙酯時相同的生成物（圖5a）,。該結(jié)果暗示在反應(yīng)中生成π-烯丙基鈀中間體,。接著，在進行DPP-NNC Pd和四苯基硼酸鈉（2a）的等量反應(yīng)時,，能得到幾乎定量的苯基化配合物（8）（圖5b）,。但DPP-NNC Pd不能和肉桂酸乙酯進行等量反應(yīng)（圖5c）。使得到的配合物8和肉桂酸乙酯進行反應(yīng),，能得到化合物3aa（圖5d）,。還有就是用復(fù)合體8作為催化劑，肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)進行良好,，能得到3aa,，分離收率為93%(圖5e),。根據(jù)以上的結(jié)果我們推斷，復(fù)合體8是這個烯丙基位?；磻?yīng)中的中間體,。
圖5 反應(yīng)機制研究
◆結(jié)語
我們發(fā)現(xiàn)，從ppb到ppm數(shù)量級的NPP-NNC Pd在溫和的反應(yīng)條件下,，都能*效率地催化各種乙酸烯丙酯衍生物和烯丙基位?；磻?yīng),，并以高收率得到對應(yīng)的?；晌铩ON大達到500,000,000次,。所以,，本研究顯示了NPP-NNC Pd能*效率地催化烯丙基位酰化反應(yīng),。
同時,，我們期待NPP-NNC Pd也能讓其他的催化反應(yīng)高效地進行。現(xiàn)在,，這個配合物“對其他催化反應(yīng)是否適用”“是否能使各種反應(yīng)在規(guī)定的ppm或者ppb數(shù)量級的催化劑劑量下有效進行”的研究還在持續(xù)開展中,。
◆謝辭
本研究于自然科學(xué)研究機構(gòu)分子科學(xué)研究所復(fù)合體催化劑研究部門魚住研究室進行。研究室的主持人魚住泰廣教授在整個研究過程中給予了指導(dǎo),，對此我們向魚住泰廣教授致以誠摯的謝意,。另外還要對櫻井扶美惠博士在我們進行實驗時提供了幫助表示感謝。
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◆催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)
是催化劑性能的一個指標(biāo),，催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)相當(dāng)于生成物的摩爾數(shù)或者催化劑的摩爾數(shù)。該數(shù)值越高催化劑的效率就越高,。
◆鉗形配合物
是一個橋頭位有金屬的2環(huán)形金屬配合物,。配合基一般擁有1個陰性配位點（如C）和2個中性配位點（如N、P,、S）,。人們不僅利用鉗形配合物作催化劑，還試著將其作為功能性有機金屬化合物來使用,。
◆超高活性 偶聯(lián)反應(yīng)用鈀催化劑
DPP-NNC Pd
本產(chǎn)品是僅使用數(shù)ppm催化劑量就可讓反應(yīng)進行的高活性偶聯(lián)反應(yīng)鈀催化劑,。
【參考文獻】
[1] Hamasaka, G., Sakurai, F. and Uozumi, Y. : Chem. Commun ., 51, 3886（ 2015）
產(chǎn)品編號 | 產(chǎn)品名稱 | 規(guī)格 | 包裝 |
044-34351 | Diphenyl Phenanthroline NNC Palladium 【 DPP-NNC Pd】 | 有機合成用 | 100 mg |
040-34353 | 500 mg |