華人科學家發(fā)現(xiàn)抑制PD-L1的小分子抗癌藥物

近日,，來自美國費城Wistar研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物，可以有效地抑制PD-L1的功能,，對卵巢癌表現(xiàn)出了良好的抗癌作用,。這一成果發(fā)表在了Cell子刊Cell Reports上，領(lǐng)導這項研究的是華人科學家張如剛教授,。
PD-1/PD-L1信號通路是當下癌癥治療和研究領(lǐng)域zui熱門的話題之一,。PD-1是一種主要表達在免疫系統(tǒng)T細胞上的受體，作用是降低免疫反應(yīng),。而許多癌細胞利用了這一調(diào)控機制,，在表面表達了大量PD-L1配體，通過與T細胞上的PD-1受體結(jié)合,，以避免被機體的免疫系統(tǒng)攻擊,。近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥，默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo都瞄準了這一信號通路,，使用單抗結(jié)合PD-1受體來阻止信號傳遞,，從而激活機體自身的免疫系統(tǒng)對腫瘤展開攻擊。這兩種新藥已經(jīng)獲批用于治療黑色素瘤等癌癥,，同時在針對其他一些癌癥的臨床試驗中也表現(xiàn)出了巨大的潛力,。不過，這兩種藥物都有可能引起與免疫反應(yīng)相關(guān)的副作用,。而新發(fā)現(xiàn)的BET抑制劑有望在保持免疫系統(tǒng)對癌癥攻擊的同時,，在身體其他部位不會引起強烈的免疫反應(yīng)。
張如剛教授的研究團隊在尋找抑制PD-1/PD-L1信號通路的小分子藥物的過程中發(fā)現(xiàn)了一系列BET抑制劑具有這樣的功能,。他們使用了其中一種實驗性藥物JQ1,，在卵巢癌的小鼠實驗中，JQ1有效地降低了PD-L1的表達和信號傳導，減慢了腫瘤生長速度,，并延長了患病小鼠的壽命,，同時還沒有引起很強的炎癥反應(yīng)。JQ1并不需要直接與PD-L1或PD-1結(jié)合就能夠起到抑制信號傳遞的作用,，那么它是怎么做到這一點的呢,？

▲BET抑制劑的作用機理（圖片來源：Cell）
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，BET蛋白家族的成員之一BRD4對于PD-L1的表達起著重要的調(diào)節(jié)作用,。BRD4被發(fā)現(xiàn)經(jīng)常在卵巢癌細胞上大量表達,，因此增加了PD-L1的表達量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能,，從而達到了減少PD-L1的目的,。研究人員認為，BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標記物,，那些BRD4表達量高的患者會獲得更好的療效,。
此項研究的張如剛畢業(yè)于安徽師范大學，隨后在中科院上海生物化學與細胞生物學研究所獲得博士學位,，目前擔任Wistar研究所教授和賓夕法尼亞大學客座教授,。他說：“我們的研究首先要確認針對PD-1的療法對于卵巢癌是否有效，更重要的是我們希望能發(fā)現(xiàn)可以抑制PD-L1/PD-1同時又不引起免疫反應(yīng)副作用的藥物,。”

▲張如剛教授（圖片來源：Wistar研究所）
目前,，多個BET抑制劑藥物正在其他一些癌癥的臨床試驗中。而BET抑制劑對于卵巢癌細胞上PD-L1的抑制作用是被發(fā)現(xiàn),。我們希望這一發(fā)現(xiàn)能夠為卵巢癌和其他癌癥患者帶來全新的免疫療法藥物。