真菌感染引發(fā)IL-27分泌負向調(diào)節(jié)T細胞活性

近年來，住院患者受到真菌感染的致病率與致死率都在不斷上升,。這可能是由于醫(yī)學(xué)水平的進步,，導(dǎo)致更多免疫力低下患者的出現(xiàn)。假絲酵母是一種常見的致死性真菌,，每天受到假絲酵母感染的病例達到40-50萬例,。其中致死率高達46%-75%。假絲酵母在體內(nèi)的定殖以及擴增依賴于其余宿主免疫細胞的相互作用,。巨噬細胞,，樹突狀細胞等表面表達的模式識別受體能夠與真菌分泌的特定物質(zhì)相互識別從而引發(fā)免疫反應(yīng)。例如,，真菌表面的beta-葡聚糖與甘露糖能夠與免疫細胞表面的C-type lectin受體以及TLR2/TLT4等相互識別,。zui近研究發(fā)現(xiàn)，真菌的核酸物質(zhì)以及幾丁質(zhì)能夠被胞內(nèi)含體上的TLR7/9以及胞漿中的NOD2等受體識別,。這些受體的激活能夠引發(fā)大量細胞因子的釋放,，進而引起Th1以及Th17細胞的活化。此前已經(jīng)有許多研究針對C-type lectin受體以及TLR在相應(yīng)假絲酵母感染中的作用,。而針對NOD2的作用研究卻并不多,。

IL-27是IL-12家族成員之一，主要由抗原呈遞細胞分泌，成熟形式為異源二聚體,。它能夠反向調(diào)控IL-2信號,，從而限制T細胞的活性。此前研究發(fā)現(xiàn)熱滅活的白色念珠菌能夠引發(fā)IL-27的表達,，但假絲酵母能夠引起相同的效應(yīng)并不清楚,，IL-27是否參與了宿主抵抗假絲酵母感染的效應(yīng)也不得而知。

為了研究這一問題,，來自英國加的夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Selinda J. Orr課題組進行了深入研究,，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近的《Journal of Immunology》雜志上。

首先,，作者分離了小鼠的BMDM以及BMDC并分別對此進行不同種類的假絲酵母刺激,。結(jié)果顯示，近平滑假絲酵母能夠引發(fā)大量的IL-27的產(chǎn)生,，之后,，作者將該種真菌進行高溫滅活處理，結(jié)果顯示,，滅火后的真菌不再能夠引發(fā)IL-27的產(chǎn)生,，這說明IL-27的表達依賴于真菌的侵染能力。

進一步,，作者希望了解哪一類受體參與了該信號的激活,。令人意外的是，TLR2/4都沒有參與這一過程,，而下游的MyD88則對IL-27的激活有關(guān)鍵作用,。此外，細胞的吞噬能力也對此有關(guān)鍵性的影響,。另一方面，TLR-7以及NOD-2對于細胞響應(yīng)近平滑假絲酵母產(chǎn)生IL-27也具有關(guān)鍵性的作用,。這些結(jié)果表明近平滑假絲酵母可能是通過細胞內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)內(nèi)含體或胞漿中,，從而引發(fā)TLR-7或NOD-2的激活而引發(fā)的IL-27的分泌。

通過動態(tài)分析IL-27的分泌,，作者發(fā)現(xiàn)：在真菌感染之后9-12小時,，IL-27才有顯著的上升。進一步,，作者希望了解是否有其他分子介導(dǎo)了IL-27的分泌,，實驗結(jié)果顯示：IFN-beta對于IL-27的分泌起到了信號傳遞的作用。

為了研究IL-27對于抗真菌感染的作用,，作者使用IL-27受體缺失突變小鼠進行試驗,。結(jié)果顯示：突變體小鼠在真菌清除能力上明顯高于對照組，其炎癥反應(yīng)活性也明顯高于對照組。進一步,，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠在受到感染后IFN-gamma的產(chǎn)生量明顯高于對照組,，這說明IL-27的缺失導(dǎo)致T細胞的活化能力的增強。