在體外成功重建T細胞受體信號通路

T細胞在抵抗感染的適應性免疫反應中發(fā)揮著至關重要的作用，是宿主免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分,。在MHC分子遞呈下,，外源抗原接觸T細胞受體（TCR）從而啟動初始T細胞（naive T cell）激活,，并且這種激活也需要諸如CD28之類的共刺激分子（co-stimulatory molecule）的參與。這種TCR-CD28共刺激觸發(fā)信號事件級聯(lián)反應,，啟動T細胞的激活和隨后的分化,。
 
T細胞激活后會引發(fā)T細胞介導的免疫反應，這會有效地清除入侵的病原體和發(fā)生病變的細胞,，同時也通過區(qū)分自我抗原和外源抗原,，避免自身免疫性疾病和炎性疾病發(fā)生。
 
TCR信號通路在T細胞介導的免疫反應中發(fā)揮著至關重要的作用,。當這種信號轉(zhuǎn)導發(fā)生失調(diào)時,，它也會導致自身免疫產(chǎn)生。
在稍早前的一項研究中,，來自中國四川大學和美國德州大學的研究人員獲得生物化學和遺傳學證據(jù)證實去泛素化酶Otud7b在T細胞的TCR近端信號通路中發(fā)揮著關鍵性作用,。相關研究結果發(fā)表在2016年3月7日的Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為"Otud7b facilitates T cell activation and inflammatory responses by regulating Zap70 ubiquitination",。
研究人員鑒定出在TCR信號通路中,，酪氨酸激酶Zap70是Otud7b的特異性靶標，其中Zap70也是TCR近端信號通路的一個重要激酶,。當T細胞的TCR被活化后,，Otud7b快速地結合到Zap70上，從而抑制Zap70泛素化,。進一步的研究證實通過讓Zap70去泛素化,，Otud7b阻止負性調(diào)節(jié)的磷酸酶Sts1 和Sts2與Zap70結合，因而促進Zap70磷酸化和TCR信號轉(zhuǎn)導,。詳細報道參見新聞報道：JEM：揭示Otud7b調(diào)節(jié)T細胞激活和炎性反應新機制,。
 
人免疫系統(tǒng)的前線是T細胞組成的，其中T細胞是在體內(nèi)循環(huán)流通并且尋找外來入侵者和感染的白細胞,。如果在監(jiān)視期間,，T細胞表面受體（TCR）檢測威脅，那么它接力傳遞一種信號給T細胞內(nèi)部,，從而激活T細胞來進行攻擊,。
在一項新的研究中，來自美國伍茲霍爾海洋生物學實驗室（Marine Biological Laboratory, MBL）,、加州大學舊金山分校,、加州大學伯克利分校和德州大學西南醫(yī)學中心的研究人員闡明一旦這種至關重要的“使命召喚”在T細胞中被聽到，這種信號如何通過一系列蛋白進行接力傳遞從而激活這種細胞的免疫反應,。相關研究結果于2016年4月7日在線發(fā)表在Science期刊上,，論文標題為“Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signal transduction”。
通過成功地在膜模型上重建不依賴于T細胞本身的T細胞受體信號通路，研究人員對蛋白信號在一種復雜的細胞過程中如何工作獲得新的認識,。
論文共同通信作者,、加州大學舊金山分校霍華德-休斯醫(yī)學研究所（HHMI）研究員和MBL惠特曼中心科學家Ron Vale說,，“我們著重關注一種涉及12種不同蛋白的T細胞受體信號通路,，但是我們的發(fā)現(xiàn)可能也反映了T細胞中其他信號通路發(fā)生的方式。”這項研究得到HHMI的支持,，是由來自多家研究結構的科學家在MBL合作完成的,。
Vale說，這項研究揭示出“這些蛋白分子在這種T細胞表面受體信號通路中發(fā)生一種非常重要的自我組裝過程,，在這種信號通路中,，它們簇集在一起形成致密結構，在這些致密結構中,，這些蛋白彼此之間進行交談,。這種空間組裝似乎在這種信號通路的效率上起著非常重要的作用。”
Vale說,，“非常重要的是,，我們能夠在MBL開展這項研究。這種重建是一種非常復雜的任務,，它不是任何一家實驗室能夠完成的。在MBL,，我們能夠?qū)⑦@些具有不同專業(yè)技能的實驗室召集在一起,，從而讓這項研究取得成功。”