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包裝密封完整性檢漏儀

包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和,，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件,。本技術(shù)指南主要適用于化學藥品注射劑包裝系統(tǒng),。注射劑的包裝系統(tǒng)應能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整,，同時防止微生物侵入,。

包裝系統(tǒng)密封性( package integrity ) ,，又稱容器密封完整性( container - closure integrity),，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣,、空氣,、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力,。包裝系統(tǒng)密封性檢查( package integritytest),，或稱為容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT)，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法）,，一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置,。

本技術(shù)指南主要參考國內(nèi)外相關技術(shù)指導原則和標準起草制訂，重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述,，旨在促進現(xiàn)階段化學藥品注射劑的研究和評價工作的開展,。

二、總體考慮

注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括:

1）微生物的侵入;

2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入;

3)頂空氣體含量改變,，例如,，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入,。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為:

1)需維持無菌和產(chǎn)品組分含量,，無需維持頂空氣體;

2)需維持無菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體;

3）要求維持無菌的多劑量包裝,，即包裝被打開后,，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。

應根據(jù)產(chǎn)品特點開展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關研究,。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求,通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)測試,。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏?；诳茖W研究和風險評估,，應考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度,。如果一個包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL,，附件）,，則認為該包裝系統(tǒng)密封性良好。

包裝系統(tǒng)密封性研究開始于產(chǎn)品的開發(fā)階段,，并持續(xù)貫穿整個產(chǎn)品生命周期,。(1）在產(chǎn)品開發(fā)初期應進行包裝密封系統(tǒng)設計選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來源,、物理指標,、部件尺寸,、匹配性等;（2）產(chǎn)品工藝的開發(fā)，注意對與密封性相關的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)進行研究和控制;(3）密封性檢查方法的開發(fā)和驗證,，關注方法選擇及靈敏度,，方法需進行合理驗證;(4)穩(wěn)定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性測試作為無菌檢查的替代;(5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數(shù)據(jù),，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時,應考慮對其包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證,。

三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理

1,、包裝密封系統(tǒng)的設計選擇

產(chǎn)品包裝的設計選擇應基于注射劑的質(zhì)量需求(如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體

的維持）,，考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝,、穩(wěn)定性需求,、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等,。確定包裝形式,，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標,，部件尺寸及偏差,、匹配性要求等的控制標準。

2,、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證

產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關注影響包裝密封性的關鍵因素,，如關鍵步驟、工藝條件,、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗,。

注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應當經(jīng)過驗證，為提供在嚴格條件下密封完整性的證據(jù),，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn),。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲運,、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響,。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運行參數(shù)下,，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠,、包裝符合要求的產(chǎn)品。

3,、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應考慮包裝的類型,、預期控制要求，根據(jù)藥品自身特點,、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段,，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等,，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法,。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類,。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:

包裝密封完整性檢漏儀 參考國內(nèi)外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對應關系在理論上是大致相當,，而非絕對,。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器,、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化,。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系

密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證,。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確,，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究,。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關注微生物的種類,、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等,。

真空/壓力藥品檢漏儀

密封性檢查方法需進行適當?shù)姆椒▽W驗證,。重點關注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸,，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關系,，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度,。

方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品,。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔,、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器,。概率性檢測方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗證時,，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品,對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關系尤為重要,。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝,。

用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復雜性,、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據(jù)風險評估結(jié)果制定,。

測試標準

該儀器符合多項國家和國際標準：YY/T 0681.18-2020:《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第18部分：用真空衰減法無損檢驗包裝泄漏》、ASTM F2338-13 包裝泄漏的標準檢測方法-真空衰減法,、USP1207美國藥典標準

測試應用

產(chǎn)品配置

標準配置：主機,、微型打印機,、測試腔1套（按需求定制）、微型打印機

選購件：微型流量校準器,、陽性試樣,、不同規(guī)格測試腔