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非破壞性密封性檢測儀

包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和,，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件,。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整,，同時防止微生物侵入,。

包裝系統(tǒng)密封性( package integrity ) ，又稱容器密封完整性( container - closure integrity),，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失,、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣,、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進入,，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查( package integritytest),，或稱為容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT),，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置,。

本技術(shù)指南主要參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準起草制訂,，重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評價工作的開展,。

二,、總體考慮

注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括:

1）微生物的侵入;

2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入;

3)頂空氣體含量改變，例如,，頂空惰性氣體損失,、真空破壞和/或外部氣體進入。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為:

1)需維持無菌和產(chǎn)品組分含量,，無需維持頂空氣體;

2)需維持無菌,、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體;

3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后,，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏,。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點開展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究,。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求,通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏,?；诳茖W(xué)研究和風(fēng)險評估，應(yīng)考慮包裝組成和裝配,、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度,。如果一個包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL,，附件）,，則認為該包裝系統(tǒng)密封性良好。

包裝系統(tǒng)密封性研究開始于產(chǎn)品的開發(fā)階段,，并持續(xù)貫穿整個產(chǎn)品生命周期,。(1）在產(chǎn)品開發(fā)初期應(yīng)進行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來源,、物理指標(biāo),、部件尺寸、匹配性等;（2）產(chǎn)品工藝的開發(fā),，注意對與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進行研究和控制;(3）密封性檢查方法的開發(fā)和驗證,，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證;(4)穩(wěn)定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性測試作為無菌檢查的替代;(5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施,，注意收集和積累泄漏和密封性測試數(shù)據(jù),，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時,應(yīng)考慮對其包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。

三,、包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理

1,、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計選擇

產(chǎn)品包裝的設(shè)計選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求(如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體

的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物,、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求,、儲存和分發(fā)環(huán)境,、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式,，選擇包裝組件,，并建立嚴格的物理指標(biāo)，部件尺寸及偏差,、匹配性要求等的控制標(biāo)準,。

2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證

產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素,，如關(guān)鍵步驟,、工藝條件,、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗。

注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,，為提供在嚴格條件下密封完整性的證據(jù),，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn)。檢測樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品,，還要考慮產(chǎn)品的儲運,、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝,，在規(guī)定的運行參數(shù)下,，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品,。

3,、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求,，根據(jù)藥品自身特點,、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等,，基于風(fēng)險評估,，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類,。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:

非破壞性密封性檢測儀 參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù),，對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對,。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝,、檢測儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化,。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法,，并對方法的靈敏度等進行驗證,。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確,，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究,，對兩種方法的靈敏度進行比較研究,。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類,、菌液濃度,、培養(yǎng)基種類和暴露時間等,。

密封性檢查方法需進行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗證,。重點關(guān)注方法靈敏度的考察,，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸,，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進而明確檢測方法的檢出能力,。通過挑戰(zhàn)性重復(fù)測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度,。

方法驗證需設(shè)立陰性及陽性對照樣品,。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔,、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器,。概率性檢測方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗證時,，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品,對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要,。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝,。

用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性,、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定,。