近年來,，國家陸續(xù)頒布了有關(guān)的文件，包括《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）,、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）等規(guī)定,，2017年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》意見的通知,，并在通知的附件中引入了已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）,。
在2018年初，針對口服固體制劑進(jìn)行大規(guī)模的仿制藥一致性評價,，截止到2018年底,，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過了仿制藥一致性評價，之后開始有部分注射劑品種申報一致性評價,。
通過一致性評價對于藥企來說至關(guān)重要,，短期來說，將影響藥品的生產(chǎn)和銷售,。長期來看,，將嚴(yán)重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展。國家藥監(jiān)局規(guī)定：通過一致性評價的品種,，藥品監(jiān)管部門允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注,，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的,，在藥品集中采購等方面,，原則上不再選用未通過一致性評價的品種。因此,，對于每一個藥品品種,，藥企需要對一致性評價認(rèn)真對待和執(zhí)行，才能提高該品種藥品的競爭力和*,。
注射劑一致性評價包括很多項(xiàng)目,，比如工藝驗(yàn)證、包材相容性研究,、元素雜質(zhì)和BE試驗(yàn)等項(xiàng)目,。其中在工藝驗(yàn)證>滅菌/無菌工藝驗(yàn)證章節(jié)，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報告：……包裝密封性驗(yàn)證,，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,；……對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報告：……包材密封性驗(yàn)證,，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,。 由此可見，工藝驗(yàn)證中包裝密封性驗(yàn)證+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評價的主要內(nèi)容之一,。
另外,，在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中，提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查,，其他時間點(diǎn)可采用容器密封性替代,。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,。因此,，穩(wěn)定性考察的中間時間點(diǎn)的容器密封性檢測+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評價的主要內(nèi)容之一。
在工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié),，大多數(shù)國內(nèi)藥企所用的包裝密封性驗(yàn)證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法）,，
關(guān)于微生物挑戰(zhàn)法推薦的儀器
2.色水法密封儀
這2種方法屬于主觀性的測試方法，測試結(jié)果大多需要依賴人工肉眼觀察,。它們又是定性的測試方法,，很難達(dá)到準(zhǔn)確定量，測試結(jié)果需要人為解釋,，而且受到視覺疲勞,、個體差異、工作經(jīng)驗(yàn)等因素的影響,，測試結(jié)果差異較大，錯誤風(fēng)險高,，存在很多的假陰性和假陽性的結(jié)果,。
另外，這2種方法操作比較繁瑣,，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進(jìn)行長達(dá)3-7天的微生物培養(yǎng),，費(fèi)時又費(fèi)力。同樣,，色水法在包裝浸泡前需要配制有色液體,，包裝浸泡后，需要對有色液體進(jìn)行處理和排放,，要盡可能降低有色液體對環(huán)境的影響,。如果使用的是棕色玻璃瓶，因?yàn)橥高^棕色玻璃很難辨認(rèn)顏色，因此靈敏度較差,。最重要的是,，色水法由于方法本身檢測靈敏度較差，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出,，導(dǎo)致包裝內(nèi)的無菌藥品存在微生物污染或有色液體化學(xué)污染的潛在風(fēng)險,。微生物挑戰(zhàn)法的靈敏度受實(shí)驗(yàn)條件的影響較大。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識別比較微小的漏孔,。但是采用國內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)條件,，大約只能識別到5μm以上的漏孔。另外,，粉針注射劑如果直接用色水法檢測,，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了,，往往意味著包裝有大漏,。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì),，使得色水法失效,。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測試后,，藥品不能進(jìn)行上市銷售,，同一包裝測試結(jié)果如果有疑問，很難進(jìn)行重復(fù)檢測,。
微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國藥典USP<1207>定義為概率性的測試方法,，測試結(jié)果是個概率事件，不同時間段,、不同的人測試結(jié)果可能存在較大差異,，因此，很難進(jìn)行方法驗(yàn)證,。美國藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法,，方法驗(yàn)證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個實(shí)驗(yàn)需經(jīng)周密設(shè)計,，方能確保測試結(jié)果有意義,。否則，測試結(jié)果沒有太大的意義,，測試結(jié)果不能說明任何問題,。相反，確定性方法（比如真空衰減法）,，是足夠靈敏的,，可經(jīng)驗(yàn)證的,，可靠性比較強(qiáng)。
目前,，據(jù)部分藥企反映,，他們用傳統(tǒng)的色水法和微生物挑戰(zhàn)法去申報注射劑一致性評價過程中，被要求發(fā)補(bǔ)（即發(fā)回補(bǔ)充材料）并重新申報,?？梢姡蒙ê臀⑸锾魬?zhàn)法雖然也許可以通過注射劑一致性評價,，但過程是比較艱辛的,，需要補(bǔ)充大量的材料。歸根結(jié)底,，是因?yàn)樵摲椒ㄊ歉怕市缘?，很難經(jīng)過驗(yàn)證，如果沒有足夠的數(shù)據(jù)支撐,，很難獲得的認(rèn)可,。相反，有些藥企采用真空衰減法等確定性方法做包裝密封性檢測的,，在申報注射劑一致性評價過程中,，相對來說會比較順利。
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