白脂素（Asprosin）是一種新型脂肪細(xì)胞因子，主要由禁食期間白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分泌,，能夠快速誘導(dǎo)生成葡萄糖并且調(diào)控肝臟中葡萄糖的釋放,。據(jù)報(bào)道，在飲食誘導(dǎo)的肥胖者中也觀察到由 Asprosin 刺激的葡萄糖產(chǎn)生,。在正常情況下,，這種分子的活性有助于通過調(diào)節(jié)食欲和葡萄糖分泌來(lái)維持適當(dāng)?shù)哪芰糠€(wěn)態(tài)。此外,，一些研究表明,，在肥胖個(gè)體以及胰島素抵抗和1型糖尿病（DM1）或2型糖尿?。―M2）的患者中觀察到其病理性升高水平,。然而，人們對(duì) Asprosin 作用機(jī)制知之甚少,，特別是在關(guān)鍵胰島素敏感組織（骨骼肌和胰腺β細(xì)胞）中誘導(dǎo)炎癥以及通過激活促炎機(jī)制加劇組織損傷的機(jī)制方面,。

研究表明，Asprosin 在高血糖條件下通過激活與 TLR4 通路相關(guān)的促炎機(jī)制來(lái)?yè)p害胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌。研究還發(fā)現(xiàn),，Asprosin 通過產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和誘導(dǎo)促炎因子來(lái)降低骨骼肌胰島素敏感性,，并通過激活 IKKβ-NF-κBp65 通路增強(qiáng)肥胖個(gè)體中高脂血癥誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥。然而,，迄今為止,，沒有證據(jù)表明 Asprosin 直接或間接負(fù)責(zé)調(diào)控脂肪細(xì)胞功能，導(dǎo)致肥胖相關(guān)炎癥,。但是,，它在肥胖中的顯著升高水平和相關(guān)的組織損傷增強(qiáng)，以及胰腺和骨骼肌中促炎反應(yīng)的激活表明,，它至少部分參與了中度肥胖相關(guān)炎癥的調(diào)控,。

因此，波蘭雅蓋隆大學(xué)生物力學(xué)和運(yùn)動(dòng)機(jī)能學(xué)系的一項(xiàng)研究旨在確定 Asprosin 是否對(duì)模擬肥胖相關(guān)炎癥狀態(tài)的脂肪細(xì)胞-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中的中度炎癥過程具有調(diào)節(jié)作用,，同時(shí)確定成熟脂肪細(xì)胞（即脂肪細(xì)胞的肥大）是否影響 Asprosin 作用的性質(zhì),。研究成果發(fā)表在 International Journal of Molecular Sciences 期刊題為“Asprosin Enhances Cytokine Production by a Co-Culture of Fully Differentiated Mature Adipocytes and Macrophages Leading to the Exacerbation of the Condition Typical of Obesity-Related Inflammation"。

為了研究 Asprosin 對(duì)中度肥胖相關(guān)炎癥發(fā)展的影響,，研究人員選用小鼠 3T3-L1 前脂肪細(xì)胞和 RAW264.7 巨噬細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞株,，體外培養(yǎng) 3T3-L1 前脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化為成熟脂肪細(xì)胞，然后構(gòu)建脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng),?？紤]到脂肪細(xì)胞的分化階段和成熟度以及脂滴沉積的影響，在分化 7,、14 和 21 天后進(jìn)行評(píng)估,。首先，評(píng)估了 Asprosin 對(duì)不同分化階段細(xì)胞共培養(yǎng)物的整體活力和活性的影響,。結(jié)果表明,，Asprosin（0-100 nM）對(duì)分化第 7、14 和 21 天的細(xì)胞活力和整體活性沒有影響,。

然后,，在有和沒有脂多糖（LPS）刺激的共培養(yǎng)物中評(píng)估了 Asprosin 對(duì)關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子（如 TNF-α、IL-1β,、IL-6和 HMGB1）表達(dá)和釋放強(qiáng)度的影響。結(jié)果表明,，單獨(dú)使用Asprosin 對(duì)所分析細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放沒有影響,，僅在進(jìn)行 LPS 刺激時(shí)觀察到效果,。在不wan全成熟細(xì)胞（LPS刺激）共培養(yǎng)物（第14天）中，Asprosin 不調(diào)節(jié)關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放,。然而,，在較高濃度的 Asprosin下,，在低成熟度共培養(yǎng)物（第 7 天）中,，主要促炎細(xì)胞因子（即 TNF-α,、IL-6 和 HMGB1）的表達(dá)和釋放強(qiáng)度與 LPS 刺激的共培養(yǎng)物相比降低,。

當(dāng) Asprosin 作用于含有wan全分化和成熟脂肪細(xì)胞的 LPS 刺激的共培養(yǎng)物時(shí),，觀察到不同的效果（第21天）,。最高濃度的Asprosin（100 nM）導(dǎo)致促炎 TNF-α，IL-6,，IL-1β（圖1）和 HMGB1 細(xì)胞因子的升高。在 mRNA 水平上的表達(dá)分析表明,，細(xì)胞因子釋放的增加取決于這些細(xì)胞因子在巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中表達(dá)的增強(qiáng)（圖1）,。值得注意的是,，Asprosin 在巨噬細(xì)胞中的作用似乎比在脂肪細(xì)胞中更明顯,，巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞因子表達(dá)水平遠(yuǎn)高于脂肪細(xì)胞,。此外，促炎因子在脂肪細(xì)胞-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)物中的表達(dá)明顯高于脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的單培養(yǎng),，表明這些細(xì)胞在共培養(yǎng)中的合作具有顯著的累加效應(yīng),。這些觀察結(jié)果證實(shí),，構(gòu)建脂肪組織并參與肥胖相關(guān)炎癥發(fā)展的兩個(gè)細(xì)胞群都對(duì) Asprosin 的作用敏感,，Asprosin 作為促炎激活因子作用于它們,。

圖1    Asprosin 對(duì)脂多糖（LPS,，100 ng/mL）誘導(dǎo)的細(xì)胞因子 mRNA 表達(dá)和釋放的影響：分化的第 21 天,，在脂肪細(xì)胞-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)物（上）中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（A）,、白細(xì)胞介素-6（IL-6）（B）和白細(xì)胞介素-1 β（IL-1β）（C）,，和在脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞單一培養(yǎng)物（下）中 TNF-α（D）、IL-6（E）和 IL-1β（F）,。

Asprosin 對(duì)瘦素和脂聯(lián)素（關(guān)鍵的脂肪因子）釋放的影響取決于脂肪細(xì)胞的成熟程度,。在共培養(yǎng)的第7天和第14天，無(wú)論 LPS 是否刺激,，Asprosin 都沒有影響這兩種脂肪因子在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上的釋放,。然而，高濃度 Asprosin 作用于成熟的 LPS-刺激的共培養(yǎng)物和脂肪細(xì)胞單培養(yǎng)物均降低了抗炎脂聯(lián)素的釋放,，同時(shí)瘦素的釋放略有增加,。這種效應(yīng)在脂聯(lián)素的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上都很明顯（圖2）。與關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子的釋放一樣,，脂肪細(xì)胞單培養(yǎng)中脂肪因子的水平低于共培養(yǎng)水平,，這可能表明巨噬細(xì)胞的累加相互作用。

圖2    Asprosin 對(duì) LPS（100 ng/mL）誘導(dǎo)的瘦素表達(dá)和釋放（A）或脂聯(lián)素表達(dá)和釋放（B）的影響在分化 21 天時(shí)脂肪細(xì)胞-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)物中,，以及瘦素表達(dá)和釋放（C）或脂聯(lián)素表達(dá)和釋放（D）在分化 21 天時(shí)脂肪細(xì)胞單培養(yǎng)物中,。

最后，實(shí)驗(yàn)評(píng)估了 Asprosin 對(duì)巨噬細(xì)胞流入脂肪組織的影響,，這是由脂肪組織中細(xì)胞釋放的趨化因子的活性引起的,。巨噬細(xì)胞與肥胖相關(guān)的中度炎癥的發(fā)展相關(guān)。為此,，研究了巨噬細(xì)胞向脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物遷移的上清液,。

結(jié)果表明，Asprosin 通過作用于成熟的脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物來(lái)影響巨噬細(xì)胞釋放的趨化因子和遷移,。高劑量的 Asprosin 顯著增加了巨噬細(xì)胞在第 21 天從培養(yǎng)物向共培養(yǎng)物和脂肪細(xì)胞上清液的遷移程度,，但在第 7 天或第 14 天沒有從培養(yǎng)物中遷移（圖3 A）。這表明,，Asprosin 增加巨噬細(xì)胞向培養(yǎng)的成熟肥大脂肪細(xì)胞的遷移,。這種遷移活性的增加與巨噬細(xì)胞主要趨化因子 MCP-1 的表達(dá)和釋放增加相對(duì)應(yīng)（圖3 B）。在培養(yǎng)第7天,，注意到 MCP-1 表達(dá)略有下降,，然而，這并沒有被趨化因子本身釋放減少或巨噬細(xì)胞內(nèi)流減少所證實(shí),。此外,，如前所述,，MCP-1 在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于脂肪細(xì)胞（圖3 B）。因此,，Asprosin 對(duì)巨噬細(xì)胞的影響比對(duì)脂肪細(xì)胞的影響更強(qiáng)烈,。然而，沒有觀察到 Asprosin 對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)流和無(wú) LPS-處理的細(xì)胞釋放的 MCP-1 水平的影響,?？赡茉诜逝譅顟B(tài)下，其升高的水平可能會(huì)增加免疫活性細(xì)胞涌入脂肪組織,，從而增強(qiáng)組織的促炎活化,。

圖3     （A）Asprosin 對(duì)在不同 Asprosin 濃度（0、10,、50 或 100 nM）下培養(yǎng) 24 小時(shí)（分化 21 天后）的RAW 264.7 巨噬細(xì)胞遷移到從共培養(yǎng)物或脂肪細(xì)胞中收集的條件培養(yǎng)基中的影響,。（B）脂肪細(xì)胞-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)物或脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中Asprosin 對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）mRNA 表達(dá)和釋放的影響。

總之,，這項(xiàng)研究初次利用脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)評(píng)估了 Asprosin 對(duì)肥胖相關(guān)疾病典型炎癥激活的影響,。這項(xiàng)研究使我們能夠確定與肥胖相關(guān)的炎癥是否至少一定程度上與 Asprosin 的活性有關(guān)，Asprosin 的濃度在肥胖人群中增加,。根據(jù)獲得的結(jié)果,，可以得出結(jié)論，Asprosin 作為從肥胖個(gè)體的脂肪組織釋放的生物分子,，可以被認(rèn)為是具有潛在促炎作用的免疫調(diào)節(jié)因子,。Asprosin 不僅可能調(diào)節(jié)食物攝入，還可能通過發(fā)展中度肥胖相關(guān)的炎癥與肥胖相關(guān)疾病的病理機(jī)制有關(guān),。

參考文獻(xiàn)：Mazur-Bialy AI. Asprosin Enhances Cytokine Production by a Co-Culture of Fully Differentiated Mature Adipocytes and Macrophages Leading to the Exacerbation of the Condition Typical of Obesity-Related Inflammation. Int J Mol Sci. 2023 Mar 17;24(6):5745. doi: 10.3390/ijms24065745. PMID: 36982813; PMCID: PMC10056564.

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