研究表明,，在開發(fā)不同療法以減輕轉(zhuǎn)移和癌細胞生長方面取得了巨大進展。免疫檢查點抑制劑（ICB）,、過繼性細胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）等免疫療法對各種癌癥的治療產(chǎn)生了巨大影響,。然而，免疫治療的耐藥性仍然是臨床上的主要挑戰(zhàn),。這主要是由于癌細胞逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力,。因此，了解和靶向免疫逃逸的機制可以大大提高患者的免疫治療效果,。促進癌癥免疫逃逸的細胞過程包括自噬和上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化（EMT）,。有趣的是，在機械應(yīng)力下,，特別是流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力下，在癌細胞中觀察到自噬和EMT的誘導(dǎo)（圖1）,。然而,，流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力尚未被證明通過自噬和EMT直接介導(dǎo)免疫逃逸。

美國圣母大學(xué)航空航天與機械工程系的研究團隊曾定義了這些機械應(yīng)力,，并討論了它們與免疫逃逸的聯(lián)系,。對這些機械病理相互作用的研究將有助于進一步了解癌細胞的適應(yīng)性和生存反應(yīng),，并可能成為克服免疫治療耐藥性的有前途的途徑。

圖1   腫瘤的物理和生物學(xué)特征及其微環(huán)境相互作用,，影響免疫逃逸和免疫治療結(jié)果,。

機械應(yīng)力（固體應(yīng)力和流體剪切應(yīng)力）可以發(fā)揮直接和間接作用，以促進免疫逃逸機制,。在腫瘤中,，固體應(yīng)力（壓縮力和拉伸應(yīng)力）使腫瘤血管塌陷，導(dǎo)致TME內(nèi)缺氧,，并通過激活間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲性通路誘導(dǎo)癌細胞內(nèi)的EMT和自噬,。固體應(yīng)力誘導(dǎo)的其他通路（例如VEGF）的激活反過來又增強了PD-1的表達以及Tregs和MDSCs的募集，從而促進免疫抑制,。在TME內(nèi)存在液體成分的情況下,，在循環(huán)過程中，癌細胞會經(jīng)歷增加的流體剪切應(yīng)力,，這可以通過招募MDSCs和上調(diào)PD-L1直接增強和支持免疫逃逸,。剪切應(yīng)力還通過促進細胞骨架重排和自噬體的形成來誘導(dǎo)EMT和自噬機制。固體應(yīng)力和剪切應(yīng)力對EMT和自噬的機械誘導(dǎo)可能通過尚未直接測試的可變機制介導(dǎo)癌癥免疫逃逸,，盡管存在間接證據(jù)表明可能涉及以下一些現(xiàn)象,。EMT抑制CTL介導(dǎo)的惡性細胞殺傷，并促進免疫逃避,，這是由于對CTL激活的死亡受體通路的耐藥性的增強和PD-L1表達的增強,。自噬還通過降解MHC-I和顆粒酶B以及上調(diào)pSTAT3來支持免疫逃逸。EMT與自噬之間的相互作用會影響免疫逃逸,，但仍存在爭議,。研究人員假設(shè)異常腫瘤機械應(yīng)力對免疫反應(yīng)的這種集體貢獻可能會抑制免疫治療效果。

流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力誘導(dǎo)自噬

流體和固體機械應(yīng)力（以下分別稱為剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力）與腫瘤發(fā)生,、侵襲以及誘導(dǎo)自噬有關(guān),。自噬在一些癌細胞的循環(huán)中被誘導(dǎo)，作為一種機械應(yīng)力誘導(dǎo)的生存機制,。例如,，脂筏（質(zhì)膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域）可作為機械傳感器，在暴露于生理水平（20 dyn/cm2）的剪切應(yīng)力下促進HeLa細胞中的保護性自噬,。甚至更低水平的剪切應(yīng)力（~1-2 dyn/cm2）也被觀察到誘導(dǎo)癌細胞中的自噬通量,。應(yīng)用 1-1.4 dyn/cm2 的剪切應(yīng)力會激活HCC細胞中的整合素/細胞骨架通路，從而導(dǎo)致細胞骨架重排,，導(dǎo)致自噬體形成,。雖然剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬已被證明可以增強細胞遷移和侵襲，但其與免疫反應(yīng)的關(guān)系尚未得到研究,。因此,，直接將剪切應(yīng)力與自噬介導(dǎo)的免疫逃逸聯(lián)系起來的研究仍有待進行,。

與剪切應(yīng)力一樣，固體應(yīng)力也與促進自噬有關(guān),。在腫瘤進展過程中,，隨著細胞（如CAFs、癌細胞）和ECM（如膠原蛋白）成分的密度增加,，這種機械應(yīng)力在腫瘤及其周圍的宿主組織范圍內(nèi)產(chǎn)生,。一些研究表明，在人類腫瘤中,，這種應(yīng)力范圍從0.21 kPa至高達19.0 kPa,，其中在結(jié)締組織增生性更強的癌癥（例如胰腺癌）的水平更高。固體應(yīng)力的結(jié)果是血液和淋巴管受壓,，從而限制了氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的運輸,，并增加了間質(zhì)液壓力。重要的是,，氧轉(zhuǎn)運減少會誘發(fā)缺氧,，已知缺氧會激活細胞中的自噬，并與促進癌細胞存活有關(guān),。此外,，固體應(yīng)力也可能直接誘導(dǎo)自噬。

流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力促進EMT活化

腫瘤機械應(yīng)力還可以通過誘導(dǎo)EMT增強癌細胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性潛力,。例如,，已經(jīng)表明，當(dāng)暴露于 1.4 dyn/cm 2的剪切應(yīng)力時,，Hep-2細胞采用間充質(zhì)樣表型,，在應(yīng)力消除后逆轉(zhuǎn)。剪切應(yīng)力也被證明可以激活EMT,，從而通過激活YAP通路（一種機械感覺通路,，先前與促進EMT有關(guān)）來增強轉(zhuǎn)移。此外,，剪切應(yīng)力可以觸發(fā)CTC中的EMT,，以促進其在循環(huán)中的存活。

固體應(yīng)力也可以直接或間接地在癌細胞中誘導(dǎo)EMT,。與自噬一樣,，固體應(yīng)力誘導(dǎo)的缺氧可能激活EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在低氧條件下激活缺氧誘導(dǎo)因子-1亞基α（HIF-1α）通過調(diào)節(jié)EMT的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子TWIST來促進EMT,。固體應(yīng)力與CD4+ T細胞分泌的白細胞介素6（IL-6）聯(lián)合作用,，也可通過Akt/GSK-3β/β-連環(huán)蛋白信號通路介導(dǎo)透明細胞腎細胞癌（ccRCC）細胞中的EMT激活。

總的來說,，盡管剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力是EMT的重要介質(zhì),，但由于缺乏直接的機制研究，目前尚不清楚免疫反應(yīng)（或缺乏免疫反應(yīng)）是如何促進癌細胞存活的,。

腫瘤內(nèi)機械應(yīng)力誘導(dǎo)的免疫逃逸對免疫治療結(jié)果的潛在影響

盡管免疫療法的引入在過去幾十年里che'di改變了許多癌癥的治療前景,，但它在臨床中仍然面臨許多失敗。這些失敗在很大程度上歸因于惡性細胞逃避T細胞介導(dǎo)的細胞毒性的能力,。

最近的研究表明,，機械異常可能是免疫治療反應(yīng)差的主要介質(zhì),，因此,，它們可能代表增強免疫治療效果的新靶點。由于質(zhì)膜膽固醇水平升高,，惡性細胞比非惡性細胞更軟,。通過膽固醇消耗使癌細胞的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)硬化，通過促進細胞毒性T淋巴細胞（CTL）殺死靶細胞的能力,，增強小鼠的過繼性細胞轉(zhuǎn)移（ACT）功效,。因此，皮層結(jié)構(gòu)的柔軟化已被確定為“機械免疫檢查點",，可以被癌細胞用來逃避免疫監(jiān)視,。同樣，在免疫檢查點阻斷（ICB）耐藥小鼠轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型中,，降低固體應(yīng)力可改善ICB治療的反應(yīng)和生存率,。在這里，TME激活的血管緊張素受體阻滯劑抑制CAFs的活性,，從而降低固體應(yīng)力,。這種方法通過增強T細胞功能和減少免疫抑制來促進免疫刺激性腫瘤微環(huán)境（TME），所有這些都有助于克服免疫治療的耐藥性,。FAK抑制劑還可以通過促進基質(zhì)消耗來降低固體應(yīng)力,，并且已被證明可增強KPC（Kras，p53和Cre）小鼠模型中對抗-PD1免疫治療的反應(yīng),。癌細胞的受限遷移也被證明可以促進對anokis和NK細胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視的耐藥性,，盡管其轉(zhuǎn)化后果尚未得到評估。除了機械應(yīng)力外,，剛度和粘彈性等機械特性也可以促進腫瘤免疫逃逸,，這使得進一步的研究合理化。然而,，通過機械應(yīng)力直接誘導(dǎo)免疫逃避尚未得到證明（例如,，通過體內(nèi)力施加），并且尚未研究與免疫治療反應(yīng)的潛在相關(guān)性,。

此外,，還有必要研究腫瘤機械應(yīng)力通過誘導(dǎo)自噬和EMT介導(dǎo)的免疫逃逸賦予免疫治療抵抗力的程度,。迄今為止，還沒有因果研究直接評估這種聯(lián)系,。然而,，越來越多的證據(jù)將固體應(yīng)力和剪切應(yīng)力與這些細胞過程聯(lián)系起來，表明這是在提高免疫治療效果的過程中值得探索的途徑,。然而,，重要的是要考慮何時最實際地靶向和克服這些應(yīng)力的影響以實現(xiàn)最佳反應(yīng)。

在這里,，該研究團隊提出了一個直接評估流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬與EMT和免疫逃逸之間聯(lián)系的案例,。然而，當(dāng)綜合考慮時,，有許多單獨的研究表明,，對這些壓力的反應(yīng)可以幫助癌細胞避免免疫檢測的其他機制（圖1）。例如,，MDA-MB-231和BT-474乳腺癌細胞,，但不是MCF-7和SK-BR-3乳腺癌細胞，由于壓縮力誘導(dǎo)的microRNA-9（miR-9）下調(diào)而過表達VEGF-A,。VEGF-A增強VEGFR+ CD8+  T 細胞中PD-1的表達,，從而證明其抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。機械壓縮力在一組細胞中促進miR-9下調(diào),，而在另一組細胞中卻沒有,，這一事實突出了不同細胞類型之間免疫逃逸機制的異質(zhì)性，因此表明需要進行直接的機制研究,。

此外,，剪切應(yīng)力的應(yīng)用已被證明可以上調(diào)乳腺癌細胞中的PLAU，并激活乳腺癌和前列腺癌細胞中的YAP,，這兩者都與促進免疫抑制環(huán)境有關(guān),。具體而言，表達尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）（PLAU的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）的腫瘤會招募uPA受體陽性（uPAR+）髓源性抑制細胞（MDSCs）,，這些細胞是已知可抑制免疫活性的未成熟髓系細胞,。此外，除了通過PD-L1的上調(diào)促進癌癥免疫逃逸外,，YAP還參與促進免疫抑制性MDSCs和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的募集,。總的來說,，這一系列的觀察強烈暗示了腫瘤機械應(yīng)力與免疫逃逸之間的聯(lián)系,。總體而言，很少有針對固體應(yīng)力和剪切應(yīng)力的治療策略來改善對免疫治療的反應(yīng),。因此,，必須直接研究這些聯(lián)系，以提高免疫治療的療效,。

綜上所述,，這些研究強調(diào)了評估機械應(yīng)力刺激的癌細胞的免疫學(xué)后果以了解和改善患者對免疫療法的反應(yīng)的重要性,。靶向腫瘤機械應(yīng)力可能是增強免疫治療效果的可行選擇,。然而，目前的研究線索只是觸及了表面,，因為腫瘤機械應(yīng)力,，癌細胞完整性和免疫逃逸之間的直接聯(lián)系仍有待闡明。因此,，需要進一步的機制研究來揭示可能轉(zhuǎn)化為臨床的靶向相互作用,。

參考文獻：Onwudiwe K, Najera J, Siri S, Datta M. Do Tumor Mechanical Stresses Promote Cancer Immune Escape? Cells. 2022 Nov 30;11(23):3840. doi: 10.3390/cells11233840. PMID: 36497097; PMCID: PMC9740277.