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制藥用水
純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
電導(dǎo)率(μS/cm) 5.1 (25℃)
TOC (ppb) 500
微生物限度(CFU/ml) 100
注射水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
電導(dǎo)率(μS/cm) 1.3 (25℃)
TOC(ppb) 500
微生物限度(CFU/100ml) 10
內(nèi)毒素（EU/ml) 0.25 0.25 0.25
制藥用水分類及水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
水是藥物生產(chǎn)中用量zui大,，使用zui廣的一種原料,，用于生產(chǎn)過(guò)程及藥物制劑的制備,，而且生產(chǎn)過(guò)程中的用水量很大,，其中工藝用水量占相當(dāng)比例。水在藥品生產(chǎn)中是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一,，尤其是輸液生產(chǎn)中工藝用水顯得更為重要,。對(duì)于一家申報(bào)GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，其生產(chǎn)廠房所能達(dá)到的潔凈級(jí)別及制藥用水所能達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn),，是制藥企業(yè)在GMP認(rèn)證中將要重點(diǎn)檢查的兩個(gè)主要項(xiàng)目,。
一、制藥用水分類及水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
1,、分類
通?？煞譃椋猴嬘盟⒓兓?、注射用水,。按《中華人民共和國(guó)藥典（2000年版）》（以下簡(jiǎn)稱2000中國(guó)藥典）所收載的中又另列“殺菌注射用水”一項(xiàng)。
它們的含義是：
1．1 飲用水（Potable－Water）：通常為自來(lái)水公司供應(yīng)的自來(lái)水,，又稱原水,。按2000中國(guó)藥典規(guī)定,；飲用水不能直接用作制劑和制備或試驗(yàn)用水,。
1．2 純化水（Purifide Water）：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法,、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水,，不含任何附加劑。
采用離子交換法,、反滲透法,、超濾法等非熱處理制備的純化水，一般又稱去離子水,。
采用特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水,，一般又稱蒸餾水。
純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水,，不得用于注射劑的配制,。
1．3 注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器蒸餾,，冷凝冷卻后經(jīng)膜過(guò)濾制備而得的水,。
目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)等。
經(jīng)蒸餾后的水需再經(jīng)徽孔過(guò)濾方可作注射用水,，徽孔過(guò)濾膜的孔徑應(yīng)為≤0.45μm,。注射用水可作為配制注射劑用的溶劑,。
1.4 滅菌注射用水（Sterile Water for Injec-tion）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑,。
2,、的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
2.l 飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749－85）。需定期檢測(cè)飲用水水質(zhì),，在當(dāng)前原水水質(zhì)遭受有機(jī)物等污染日益加劇的情況下,，應(yīng)針對(duì)不同的污染物，采取有效措施,，不使因飲用水水質(zhì)波動(dòng)而影響藥品質(zhì)量,。
2.2 純化水:應(yīng)符合2000中國(guó)藥典所收載
2000中國(guó)藥典對(duì)純化水在酸堿度、氯化物,、硫酸鹽,、鈣鹽、硝酸鹽,、亞硝酸鹽,、氨、二氧化碳,、易氧化物,、不揮發(fā)物、重金屬等項(xiàng)均提出了具體的檢驗(yàn)方法及要求,。
在制水工藝中通常采用在線檢測(cè)純化水的電阻率值的大小,，來(lái)反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應(yīng)≥0.5MΩ.cm/25℃,，對(duì)于注射劑,、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應(yīng)≥1.0MΩ.cm/25℃。
由于生產(chǎn)純化水的過(guò)程中存在水質(zhì)被污染的可能性,，所以對(duì)各種生產(chǎn)裝置特別要注意是否有微生物污染,，對(duì)其各個(gè)部位及其流出的水應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)，尤其是當(dāng)這些部位停用幾小時(shí)后再使用時(shí),。為防止微生物的滋生和污染,。應(yīng)定期清洗設(shè)備管道、更換膜組件或再生離子交換樹(shù)脂,。
2.3 注射用水,；應(yīng)符合2000中國(guó)藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。2000中國(guó)藥典對(duì)注射用水的水質(zhì)除對(duì)氯化物,、硫酸鹽,、鈣鹽、硝酸鹽,、亞硝酸鹽,、二氧化碳,、易氧化物、不揮發(fā)物,、重金屬各項(xiàng)依照純化水項(xiàng)下的方法檢查,，并應(yīng)符合規(guī)定外，在氨的測(cè)試中所采用的氯化銨溶液（為對(duì)照液）的用量作了變動(dòng),，由1.5ml減為1.0ml,，并對(duì)水中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量提出了檢測(cè)方法及要求，要求每1ml注射用水中含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU,。
注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn),、貯藏及分類。注射用水制備裝 置 應(yīng) 定 期清 洗 ,，消 毒 滅 菌,，驗(yàn) 證合 格 后方 可投入使用。注 射用 水水質(zhì) 應(yīng) 逐 批 檢 測(cè),，保 證 符 合2000中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn),。
二、GMP對(duì)制備裝置的要求
1998年修訂后的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,，在第三十一條至第三十七條中對(duì)制藥設(shè)備提出了具體要求,，這些要求也同樣適合于的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿,。
在設(shè)計(jì)與制造中,，的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿應(yīng)優(yōu)先考慮如何防止微生物的滋生和污染,，至少應(yīng)達(dá)到如下的要求：
l,、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)單、可靠,、拆裝簡(jiǎn)便。
2,、為便于拆裝,、更換、清洗零件,，執(zhí)行機(jī)構(gòu)的設(shè)計(jì)盡量采用標(biāo)準(zhǔn)化,、通用化、系統(tǒng)化
零部件,。
3,、設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整,、*,，容易清洗,、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鋁等
表面處理,，以耐腐蝕．防止生銹,。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落,。
4,、制備純化水設(shè)備應(yīng)采用俄聯(lián)不銹鋼成其他經(jīng)驗(yàn)證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗,，并對(duì)清洗效果驗(yàn)證,。
5、注射用水接觸的材料必須是低發(fā)不銹鋼（例如316L,，不銹鋼）或其他經(jīng)驗(yàn)證不對(duì)本質(zhì)產(chǎn)生污染的材料,。制備注射用水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對(duì)清洗效果驗(yàn)證,。
6,、的儲(chǔ)存：
6.1 純化水儲(chǔ)存周期不宜大于 24／小時(shí)，其儲(chǔ)罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗(yàn)證無(wú)毒．耐腐蝕,，不滲出污染離子的其他材料制作,。儲(chǔ)罐通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲(chǔ)罐內(nèi)壁應(yīng)光滑,，接管口和焊縫不形成死角或沙眼,，不宜采用可能滯水污染的波位計(jì)和溫度計(jì)。對(duì)儲(chǔ)罐要定期清洗,、消毒滅菌,，并對(duì)清洗、滅菌效果驗(yàn)證,。
6.2 注射用水儲(chǔ)存周期不宜大于12小時(shí),，否則應(yīng)在80℃以上保溫保存或65℃以上保溫循環(huán)。其儲(chǔ)罐應(yīng)采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗(yàn)證合格的材料制作,。儲(chǔ)罐宜采用保溫夾套,，保證注射用水在80℃以上存放。儲(chǔ)罐苦不采用氮?dú)獗Ｗo(hù),，那么保護(hù)其通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器,。儲(chǔ)罐宜采用球形或圓柱形，內(nèi)壁應(yīng)光滑,，接管和焊縫不應(yīng)有死角和沙眼,。應(yīng)采用不會(huì)形成滯水污染的顯示該面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對(duì)注射用水儲(chǔ)罐要定期清洗,、消毒滅菌,，并對(duì)清洗，滅菌效果驗(yàn)證,。
6.3 滅菌注射用水對(duì)儲(chǔ)罐的要求與注射用水的儲(chǔ)罐要求基本相同,，但用于滅菌注射用水的儲(chǔ)罐宜采用氯氣保護(hù)。
7,、的輸送
7.1 純化水和宜采用易拆卸清洗,、消毒的不銹鋼泵輸送。氣壓送的純化水和注射用水的場(chǎng)合,，壓縮空氣和氮?dú)忭殐艋幚怼?/span>
7.2 純化水宜采用循環(huán)管路輸送,。管路設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)潔，應(yīng)避免盲管和死角,。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗(yàn)證無(wú)毒,，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他管材,。閥門宜采用*的衛(wèi)生級(jí)閥門,，輸送純化水應(yīng)標(biāo)明流向。
7.3 注射用水應(yīng)采用循環(huán)管路輸送,。管路應(yīng)保溫,，注射用水在循環(huán)中應(yīng)控制溫度，不應(yīng)低于65℃,。管路設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)潔,，應(yīng)避免盲管和死角，從供水主干線的中心為起點(diǎn),，不宜具有長(zhǎng)于6倍直徑的死終端,。管路應(yīng)采用低碳不銹鋼管。閥門宜采用死*的衛(wèi)生級(jí)閥門,，輸送注射用水管路應(yīng)標(biāo)明流向,。
7.4 輸送純化水和注射用水的的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗,、消毒滅菌,、驗(yàn)收合格后方可投入使用。
8,、壓力客器的設(shè)計(jì)，須由有許可證的單位及合格人員承擔(dān),，須按中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《鋼制壓力容器》（GB150-80）及“壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程”的有關(guān)規(guī)定辦理,。
三、典型的純水化制備系統(tǒng)（供參考）
對(duì)于制藥行業(yè)，由于原水水質(zhì)的不同,，前處理工藝將會(huì)有所不同,，有如下三種典型的純化水制備系統(tǒng)的工藝可供選擇：
典型工藝流程（－）：
本工藝采用電除鹽（EDI）新技術(shù)，可連續(xù)運(yùn)行,，天化學(xué)污染,，節(jié)省了傳統(tǒng)離子交換工藝中的反沖、再生和清洗用水,，水的利 用 率 高,，其占地面 積 僅 為 傳 統(tǒng) 溫床工藝的10-15％左右，運(yùn)行成本約為傳統(tǒng)溫床工藝的65%左右,，啟動(dòng)與操作簡(jiǎn)單,，只需調(diào)整電除鹽（EDI）的電流 強(qiáng) 度，即可方 便 地 制出 電 阻率 在0.5-10MΩ.cm/25℃間 任一 給定值的高 純 水,，即產(chǎn)品水的電阻率可以任意調(diào)整,。這一工藝流程是目前國(guó)內(nèi)的高純水制取工藝，無(wú)疑是新建藥廠應(yīng)優(yōu)先選用的工藝流程,。
典型工藝流程（二）：
本工藝適合于老制藥企業(yè)的技術(shù)改造,，用反滲透設(shè)備替代了脫鹽率低，水利用率低,，不能脫除有機(jī)物質(zhì)的電滲析工序,。可將老廠原有制水工藝流程中的混床系統(tǒng)保留，以作為反滲透產(chǎn)品水的精脫鹽環(huán)節(jié),。此工藝充分發(fā)揮了反滲透設(shè)備高脫鹽,、高去除有機(jī)物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)，由于反滲透工藝的脫鹽率≥98％,，這將極大地延長(zhǎng)了后道混床工序的再生周期,。隨著國(guó)內(nèi)組裝反滲透設(shè)備的推廣，反滲透工藝得到了越來(lái)越多的制藥企業(yè)的認(rèn)可和廣泛使用,。
典型工藝流程（三）
本工藝適用于處理水質(zhì)較好的原水,，產(chǎn)品水溶解性總固體及總硬度均較低，電阻率接近0.5mΩ.cm/25℃,。采用二級(jí)反滲透可使設(shè)備的自動(dòng)化程序更高,。
綜上所述，對(duì)于而言,，如何使水質(zhì)符合’2000中國(guó)藥典的要求,；如何在儲(chǔ)存、輸送及使用中使水質(zhì)不變差,，這無(wú)疑是中必須關(guān)注的兩個(gè)重點(diǎn),。結(jié)合前文所提的三個(gè)典型制水工藝,，在遵循GMP規(guī)章要求的前提下，本著經(jīng)濟(jì)適用的原則,，在制藥行業(yè)整個(gè)制水工藝中,，以深度脫鹽工序?yàn)榻纾谏疃让擕}工序[如電除鹽（EDI,、混床,、二級(jí)反滲透]的出水管（含 出 水 管）以 后 與 制 藥 用 水 直 接 接 觸 的 管道/、儲(chǔ) 罐,、增壓 泵,、紫 外 殺 菌 器、0.45μ微孔過(guò)濾器等部件應(yīng)采用低碳不銹（如316L）或能耐高溫消毒,，并經(jīng)驗(yàn)證不對(duì)水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料,。在深度脫鹽工序[含電除鹽（EDI）,、混床、二級(jí)反滲透]之前的管道、紫外殺菌器,、增壓泵,、石英砂過(guò)濾器,、活性炭過(guò)濾器,、5μ微孔過(guò)濾器、高壓泵,、膜殼,、儲(chǔ)罐均可采用304不銹鋼、聚 乙 烯工 程 塑 料,、ABS工程塑料,、UPVC工 程 塑料 、玻 璃 鋼 等,。這 些 產(chǎn) 品 應(yīng)為獲有“涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品衛(wèi)生許可批件”的產(chǎn)品并應(yīng)通過(guò)省級(jí)以上衛(wèi)生部門的驗(yàn)證,。