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噬菌體展示技術(shù)與抗體藥物研發(fā)

閱讀:1533        發(fā)布時(shí)間:2018/10/11
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2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)塵埃落定,,授予Frances Arnold,、George Smith、Gregory Winter三人,。其中化學(xué)獎(jiǎng)一半的獎(jiǎng)金授予美國科學(xué)家Frances Arnold,,獎(jiǎng)勵(lì)她的工作實(shí)現(xiàn)了酶的定向進(jìn)化;另一半的獎(jiǎng)金授予英國科學(xué)家Gregory Winter以及美國科學(xué)家George Smith,,以獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)陔念惡涂贵w的噬菌體展示技術(shù)的巨大成就,。

科學(xué)技術(shù)的發(fā)展是藥物研發(fā)的動(dòng)力,Smith等人發(fā)展出噬菌體展示技術(shù),,使得抗體藥物的研發(fā)有了突破性進(jìn)展,。噬菌體展示技術(shù)已成為重要的藥物篩選平臺(tái)之一,它不僅可以用于多肽,、單抗的篩選,,也可以用于其他蛋白質(zhì)的篩選,其篩選的多樣性也是該技術(shù)的亮點(diǎn)之一,。

那么,,什么是噬菌體展示技術(shù)呢?該技術(shù)是由Smith于1985年開發(fā),,之后Winter繼續(xù)發(fā)展了該技術(shù),,他們所用的工具是基因工程改造過的噬菌體——一種可以感染細(xì)菌的病毒,作為宿主,。

A.基因工程將編碼多肽或蛋白文庫的DNA序列插入到噬菌體的外殼蛋白基因,,這樣,多肽或蛋白就可以表達(dá)在噬菌體的表面,;B.噬菌體轉(zhuǎn)化到宿主細(xì)胞內(nèi),,成熟的噬菌體從宿主中釋放出來。1.用固定有靶蛋白的培養(yǎng)板捕捉能特異結(jié)合靶蛋白的噬菌體,;2.洗去未與靶點(diǎn)結(jié)合的噬菌體,;3 將與靶點(diǎn)結(jié)合的噬菌體洗脫下來進(jìn)行下一輪轉(zhuǎn)化;4.進(jìn)行下一輪感染與轉(zhuǎn)化;5.進(jìn)一步放大目標(biāo)噬菌體的數(shù)量,。這樣,,循環(huán)往復(fù),就可以得到想要的高親和性抗體,。

那么,,這么做有什么好處呢?首先,,并不是所有文庫中表達(dá)的蛋白質(zhì)表位都是有用的,,這樣可以篩選感興趣的表位,以保證候選藥物的活性,;其次,,在體外實(shí)驗(yàn)中,可以篩選人源與非人源靶點(diǎn),,這就節(jié)省了臨床前試驗(yàn)的時(shí)間,。

洗去不與靶點(diǎn)*結(jié)合的表位,只留下親和性高的表位

目前,,已有多種抗體藥物利用該技術(shù)成功上市,,Adalimumab單抗就是其中出色的一例,,成功研發(fā)的全人源重組IgG1:κ單克隆抗體,,該藥物近年來一直雄踞藥物的,2017年,,其銷售額為184億美元,。此外,還有多個(gè)利用該技術(shù)的藥物成功上市,,有一批待上市的藥物處于臨床試驗(yàn)之中,。下面就讓我們了解這些成功上市的藥物。

Adalimumab

Adalimumab是全人源重組IgG1-κ單克隆抗體,,該藥是抗腫瘤壞死因子TNFα藥物,,用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎于2002年在美國上市。Adalimumab利用噬菌體展示技術(shù)的“指導(dǎo)選擇”篩選出來的,。該步驟分為兩步,,首先研究人員發(fā)展出了鼠源抗人類TNF抗體MAK195,但是鼠源抗體不能作為自身免疫病的藥物,,于是他們利用這個(gè)鼠源抗體指導(dǎo)分離與MAK195有相同表位的人源抗體,。利用MAK195的重鏈與輕鏈在蛋白庫中找到配對(duì)的人類DNA序列,之后利用噬菌體展示技術(shù)進(jìn)一步篩選,,得到高親和性的抗TNF抗體,。這就形成了Adalimumab單抗。

Belimumab

Belimumab是人源IgG1λ單克隆抗體。由Cambridge Antibody Technology 與 Human Genome Sciences (GlaxoSmithKline公司)聯(lián)合研發(fā),,于2011年被批準(zhǔn)上市,,用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,是用于治療系統(tǒng)性狼瘡的靶向藥,。Belimumab可以與B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)結(jié)合,,阻止BLyS與B淋巴細(xì)胞結(jié)合,促進(jìn)B淋巴細(xì)胞凋亡,。研究人員利用單鏈可變片段(scFv)噬菌體展示技術(shù)篩選了1200個(gè)抗體,,得到親和力較高的Belimumab,臨床前研究表明,,該藥可以抑制食蟹獼猴的B淋巴細(xì)胞生長,。臨床試驗(yàn)表明,Belimumab可以有效改善患者病情,。

Ranibizumab (Lucentis,?)

Ranibizumab由Genentech公司研發(fā),是與VEGF-A結(jié)合并抑制其活性的抗原結(jié)合片段(Fab),。鼠源性抗體A4.6.1在小鼠腫瘤模型中有很好的應(yīng)用,,并且得到了抗腫瘤藥Bevacizumab (Avastin?),,Ranibizumab也是A4.6.1的突變位點(diǎn)的候選化合物,。Clone Y0317(也就是Ranibizumab)對(duì)VEGF-A的親和力為0.1nM,僅含有6個(gè)與親本不同的突變,,且將對(duì)VEGF的親和力提高了100多倍,,大大減少了用藥劑量。該藥于2006年被批準(zhǔn)上市,,用于治療年齡相關(guān)性黃斑病變,,2010年被批準(zhǔn)用于治療糖尿病性黃斑水腫,2015年被批準(zhǔn)用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變,。

Ecallantide (Kalbitor,?)

Ecanllantide是由60個(gè)氨基酸組成,是一種重組激肽釋放酶蛋白抑制劑,。使用人類脂蛋白相關(guān)凝血抑制劑(LACI-D1)的個(gè)Kunitz結(jié)構(gòu)域構(gòu)建的噬菌體展示文庫作為支架發(fā)現(xiàn)了Ecallantide,。該藥于2009年批準(zhǔn)上市,用于治療遺傳性血管性水腫(HAE)這種罕見的遺傳性疾病,。

Romiplostim (Nplate,?)

Romiplostim含有兩個(gè)相同的亞單位,每個(gè)亞單位分別由一個(gè)IgG1 Fc結(jié)構(gòu)區(qū)和c-Mpl結(jié)合區(qū)共價(jià)結(jié)合構(gòu)成,,結(jié)合促血小板生成受體(TPOR),,于2008年由美國FDA批準(zhǔn)上市,,該藥物是由FDA批準(zhǔn)的肽體藥物,也是僅有的血小板生成藥物,。

Raxibacumab (Abthrax,?)

Raxibacumab是一種人源單克隆IgG1λ抗體,用于治療和預(yù)防由炭疽桿菌感染造成的疾病,,Raxibacumab結(jié)合炭疽桿菌的保護(hù)性抗原,,阻止細(xì)菌毒素的釋放。該藥由Human Genome Sciences研發(fā),,試驗(yàn)證明,,Raxibacumab明顯增加了兔子與猴的生存期。

Necitumumab (Portrazza,?)

Necitumumab由ImClone Systems,、Eli Lilly與Bristol-Myers Squibb三公司利用“de Haard”Dyax Fab噬菌體展示技術(shù)文庫,共同合作研發(fā),,該藥靶向表皮生長因子受體(EGFR),。在該藥的研發(fā)過程中,表皮樣癌細(xì)胞作為抗體篩選的靶點(diǎn),,Necitumumab對(duì)該細(xì)胞的親和性為3.3±0.5nM,。2015年,Necitumumab被批準(zhǔn)上市,,與gemcitabine與cisplatin聯(lián)用治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌,。

Ramucirumab (Cyramza?)

Ramucirumab也是從deHaard Fab噬菌體展示技術(shù)文庫中篩選得到的,,VEGFR2藥物,,Ramucirumab是利用人類Fabs非免疫的噬菌體展示技術(shù)文庫,,通過PCR擴(kuò)增得到的人源重鏈與輕鏈,。在臨床前研究中,該藥顯示出優(yōu)良的抗腫瘤活性,,在臨床III試驗(yàn)中顯示,,該藥對(duì)多種腫瘤具有顯著的抑制效果。2014年由美國FDA批準(zhǔn)上市,,用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌,。

總結(jié)

除了上述的上市藥物,還有更多的藥物處于正在臨床試驗(yàn)中,。在抗體藥與蛋白質(zhì)藥物篩選方面,,噬菌體展示技術(shù)顯示出巨大的*性,提高了藥物研發(fā)的成功率,,也節(jié)省了藥物篩選的時(shí)間與費(fèi)用,。(生物谷)

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