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2018年諾貝爾化學獎塵埃落定,，授予Frances Arnold、George Smith,、Gregory Winter三人,。其中化學獎一半的獎金授予美國科學家Frances Arnold，獎勵她的工作實現(xiàn)了酶的定向進化,；另一半的獎金授予英國科學家Gregory Winter以及美國科學家George Smith,，以獎勵他們在肽類和抗體的噬菌體展示技術(shù)的巨大成就。

科學技術(shù)的發(fā)展是藥物研發(fā)的動力,，Smith等人發(fā)展出噬菌體展示技術(shù),，使得抗體藥物的研發(fā)有了突破性進展。噬菌體展示技術(shù)已成為重要的藥物篩選平臺之一,，它不僅可以用于多肽,、單抗的篩選，也可以用于其他蛋白質(zhì)的篩選,，其篩選的多樣性也是該技術(shù)的亮點之一,。

那么，什么是噬菌體展示技術(shù)呢,？該技術(shù)是由Smith于1985年開發(fā),，之后Winter繼續(xù)發(fā)展了該技術(shù)，他們所用的工具是基因工程改造過的噬菌體——一種可以感染細菌的病毒,，作為宿主,。

A.基因工程將編碼多肽或蛋白文庫的DNA序列插入到噬菌體的外殼蛋白基因，這樣,，多肽或蛋白就可以表達在噬菌體的表面；B.噬菌體轉(zhuǎn)化到宿主細胞內(nèi),，成熟的噬菌體從宿主中釋放出來,。1.用固定有靶蛋白的培養(yǎng)板捕捉能特異結(jié)合靶蛋白的噬菌體；2.洗去未與靶點結(jié)合的噬菌體,；3 將與靶點結(jié)合的噬菌體洗脫下來進行下一輪轉(zhuǎn)化,；4.進行下一輪感染與轉(zhuǎn)化,；5.進一步放大目標噬菌體的數(shù)量。這樣,，循環(huán)往復,，就可以得到想要的高親和性抗體。

那么,，這么做有什么好處呢,？首先，并不是所有文庫中表達的蛋白質(zhì)表位都是有用的,，這樣可以篩選感興趣的表位,，以保證候選藥物的活性；其次,，在體外實驗中,，可以篩選人源與非人源靶點，這就節(jié)省了臨床前試驗的時間,。

洗去不與靶點*結(jié)合的表位,，只留下親和性高的表位

目前，已有多種抗體藥物利用該技術(shù)成功上市,，Adalimumab單抗就是其中出色的一例,，成功研發(fā)的全人源重組IgG1：κ單克隆抗體，該藥物近年來一直雄踞藥物的,，2017年,，其銷售額為184億美元。此外,，還有多個利用該技術(shù)的藥物成功上市,，有一批待上市的藥物處于臨床試驗之中。下面就讓我們了解這些成功上市的藥物,。

Adalimumab

Adalimumab是全人源重組IgG1-κ單克隆抗體,，該藥是抗腫瘤壞死因子TNFα藥物，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎于2002年在美國上市,。Adalimumab利用噬菌體展示技術(shù)的“指導選擇”篩選出來的,。該步驟分為兩步，首先研究人員發(fā)展出了鼠源抗人類TNF抗體MAK195,，但是鼠源抗體不能作為自身免疫病的藥物,，于是他們利用這個鼠源抗體指導分離與MAK195有相同表位的人源抗體。利用MAK195的重鏈與輕鏈在蛋白庫中找到配對的人類DNA序列,，之后利用噬菌體展示技術(shù)進一步篩選,，得到高親和性的抗TNF抗體。這就形成了Adalimumab單抗,。

Belimumab

Belimumab是人源IgG1λ單克隆抗體,。由Cambridge Antibody Technology 與 Human Genome Sciences (GlaxoSmithKline公司)聯(lián)合研發(fā),，于2011年被批準上市，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，是用于治療系統(tǒng)性狼瘡的靶向藥,。Belimumab可以與B淋巴細胞刺激因子(BLyS)結(jié)合，阻止BLyS與B淋巴細胞結(jié)合,，促進B淋巴細胞凋亡,。研究人員利用單鏈可變片段(scFv)噬菌體展示技術(shù)篩選了1200個抗體，得到親和力較高的Belimumab,，臨床前研究表明,，該藥可以抑制食蟹獼猴的B淋巴細胞生長。臨床試驗表明,，Belimumab可以有效改善患者病情,。

Ranibizumab (Lucentis？)

Ranibizumab由Genentech公司研發(fā),，是與VEGF-A結(jié)合并抑制其活性的抗原結(jié)合片段(Fab),。鼠源性抗體A4.6.1在小鼠腫瘤模型中有很好的應用，并且得到了抗腫瘤藥Bevacizumab (Avastin,？),，Ranibizumab也是A4.6.1的突變位點的候選化合物。Clone Y0317(也就是Ranibizumab)對VEGF-A的親和力為0.1nM,，僅含有6個與親本不同的突變,，且將對VEGF的親和力提高了100多倍，大大減少了用藥劑量,。該藥于2006年被批準上市,，用于治療年齡相關(guān)性黃斑病變，2010年被批準用于治療糖尿病性黃斑水腫,，2015年被批準用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變,。

Ecallantide (Kalbitor？)

Ecanllantide是由60個氨基酸組成,，是一種重組激肽釋放酶蛋白抑制劑,。使用人類脂蛋白相關(guān)凝血抑制劑(LACI-D1)的個Kunitz結(jié)構(gòu)域構(gòu)建的噬菌體展示文庫作為支架發(fā)現(xiàn)了Ecallantide。該藥于2009年批準上市,，用于治療遺傳性血管性水腫(HAE)這種罕見的遺傳性疾病,。

Romiplostim (Nplate？)

Romiplostim含有兩個相同的亞單位,，每個亞單位分別由一個IgG1 Fc結(jié)構(gòu)區(qū)和c-Mpl結(jié)合區(qū)共價結(jié)合構(gòu)成,，結(jié)合促血小板生成受體(TPOR)，于2008年由美國FDA批準上市，該藥物是由FDA批準的肽體藥物,，也是僅有的血小板生成藥物。

Raxibacumab (Abthrax,？)

Raxibacumab是一種人源單克隆IgG1λ抗體,，用于治療和預防由炭疽桿菌感染造成的疾病，Raxibacumab結(jié)合炭疽桿菌的保護性抗原,，阻止細菌毒素的釋放,。該藥由Human Genome Sciences研發(fā)，試驗證明,，Raxibacumab明顯增加了兔子與猴的生存期,。

Necitumumab (Portrazza？)

Necitumumab由ImClone Systems,、Eli Lilly與Bristol-Myers Squibb三公司利用“de Haard”Dyax Fab噬菌體展示技術(shù)文庫,，共同合作研發(fā)，該藥靶向表皮生長因子受體(EGFR),。在該藥的研發(fā)過程中,，表皮樣癌細胞作為抗體篩選的靶點，Necitumumab對該細胞的親和性為3.3±0.5nM,。2015年,，Necitumumab被批準上市，與gemcitabine與cisplatin聯(lián)用治療鱗狀非小細胞肺癌,。

Ramucirumab (Cyramza,？)

Ramucirumab也是從deHaard Fab噬菌體展示技術(shù)文庫中篩選得到的，VEGFR2藥物,，Ramucirumab是利用人類Fabs非免疫的噬菌體展示技術(shù)文庫,，通過PCR擴增得到的人源重鏈與輕鏈。在臨床前研究中,，該藥顯示出優(yōu)良的抗腫瘤活性,，在臨床III試驗中顯示，該藥對多種腫瘤具有顯著的抑制效果,。2014年由美國FDA批準上市,，用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。

總結(jié)

除了上述的上市藥物,，還有更多的藥物處于正在臨床試驗中,。在抗體藥與蛋白質(zhì)藥物篩選方面，噬菌體展示技術(shù)顯示出巨大的*性,，提高了藥物研發(fā)的成功率,，也節(jié)省了藥物篩選的時間與費用。(生物谷）