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CAR-T治療后復發(fā),?Nature醫(yī)學揭示背后的意外
導讀 | CAR-T療法在血液癌中展現(xiàn)出巨大的實力,,并得到FDA批準用于治療某些急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,,ALL)以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤,。然而近日,,有研究團隊發(fā)現(xiàn)一例CAR-T治療的特殊病例:ALL白血病患者在接受CAR-T治療后出現(xiàn)了復發(fā)!而且,,他們證實,,引發(fā)復發(fā)的罪魁禍首是一個特殊的細胞——攜帶有CARs(嵌合抗原受體)的白血病細胞。 |
CAR T Cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine
這一研究由賓夕法尼亞大學Carl H. June教授帶領(lǐng)團隊完成,,相關(guān)成果發(fā)表在《Nature Medicine》期刊,。
Carl H. June團隊采用的CAR-T策略是改變患者自身的免疫T細胞——采集至體外利用嵌合抗原受體(CARs)進行修飾,使其能夠特異性識別癌細胞,。一旦被重新注入患者體內(nèi),,這些改造后的T細胞可以靶向表達有CD19蛋白的癌變細胞。
然而,,對于這一特殊案例而言,,在制造CAR-T細胞時,原本應該修飾T細胞的 “小車”CAR竟然與白血病細胞結(jié)合了,!這一個“CAR-癌細胞”在患者體內(nèi)復制,,終引發(fā)ALL復發(fā)。
他們分析,,白血病細胞上的CAR可能會讓癌細胞有能力掩蓋CD19蛋白,,從而逃避免疫治療。而且,,缺乏CD19蛋白的白血病細胞會對CAR-T治療表現(xiàn)出抗性,。
//doi.org/10.1038/s41591-018-0201-9
特殊病例:CAR-T治療后復發(fā)
這名20歲患者在2016年接受了賓大組織的CAR-T細胞治療研究,并在注入CAR-T細胞后得到了*緩解,。遺憾的是,,在治療后的9個月,患者病情復發(fā)了,,終死于與白血病相關(guān)的并發(fā)癥,。
通常,60%的ALL復發(fā)都表現(xiàn)出癌細胞不表達CD19的情況?,F(xiàn)在,,在這一病例中,研究人員發(fā)現(xiàn)CD19在患者體內(nèi)同樣檢測不到,。但是,,白血病細胞對于CAR蛋白呈陽性反應。
“我們發(fā)現(xiàn),,100%復發(fā)的白血病細胞都攜帶著CAR,。” 賓夕法尼亞大學的血液腫瘤學助理教授Marco Ruella表示道。他們進一步研究發(fā)現(xiàn),,這些攜帶CAR的癌變細胞都源于一個“CAR-癌細胞”,,是制造CAR-T細胞中意外發(fā)生的,。
“我們在賓夕法尼亞大學和其他機構(gòu)接受治療的數(shù)百名患者中找到這種復發(fā)機制,它提醒我們,,任何微小的變異都可能對患者的預后產(chǎn)生影響,。” Marco Ruella強調(diào)道。
另一個特殊病例
今年5月,,Carl H. June教授團隊同樣發(fā)現(xiàn)了一例罕見病例:一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血病患者已5年無癌(cancer free),。
具體而言,這名患者因為一個特殊的CAR-T細胞在治療后的5年里一直保持著“無癌”的狀態(tài),,而由這一特殊T細胞增殖產(chǎn)生的后代一直存在于患者的免疫系統(tǒng)中,。
他們發(fā)現(xiàn),在這一特殊的案例中,,CAR序列(基因)插入到了一個名為TET2的基因中,。TET2通常負責調(diào)節(jié)血細胞的形成,控制這些細胞的生長,。當TET2基因被破壞后(即CAR基因插入其中后),,相應的那個CAR-T細胞就會大規(guī)模擴增,,終“消滅”了這名患者的白血病,。
科學家們認為,無論是成功還是失敗的案例,,都值得我們深入研究從中獲得經(jīng)驗,,從而讓更多的病人受益。單一的病例有助于我們完善制造CAR-T細胞的復雜過程,,以確保長期的緩解,。
責編:悠然
參考資料:
Penn discovers new, rare mechanism for ALL to relapse after CAR T cell therapy
Nature重磅:驚人成果!只用1個CAR-T細胞,,讓患者5年“無癌”
Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell