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近日,，腫瘤期刊《Future Oncology》發(fā)表的一篇題為“The clinicopathological features and prognosis of tumor MSI in East Asian colorectal cancer patients using NCI panel”文章，通過對(duì)東亞結(jié)直腸癌（CRC）患者不同MSI檢測(cè)位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比,，確定出MSI檢測(cè)Panel,，并對(duì)東亞結(jié)直腸癌MSI發(fā)生率，臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行分析總結(jié),。該研究由上海桐樹生物科技及相關(guān)2家臨床科研機(jī)構(gòu)共同完成,，為MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）在結(jié)直腸癌患者的診斷,、臨床病理特征及預(yù)后意義等方面提供重要的臨床指導(dǎo)意義。

一分鐘看全文

本文研究人員采用兩種不同檢測(cè)位點(diǎn)測(cè)定MSI,，并結(jié)合MMR蛋白免疫組化實(shí)驗(yàn)和多元變量分析,，探究東亞CRC患者M(jìn)SI的發(fā)生狀況及臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性，研究主要得到以下發(fā)現(xiàn)：

●東亞CRC患者M(jìn)SI發(fā)生率略低于歐美人群,，人群種族及基因多態(tài)性的不同,，導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)系列存在差異。

●單核苷酸+雙核苷酸聯(lián)合Panel敏感性高于單純單核苷酸Panel,，對(duì)于東亞裔CRC患者M(jìn)SI的檢測(cè),，單核苷酸+雙核苷酸聯(lián)合Panel更適合。

●東亞裔MSI的臨床病理特征與歐美人群基本一致,，MSI-H好發(fā)于二期,，近端、右半結(jié)腸部位,，且分化較差伴有粘液成分的CRC患者,。

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研究背景

結(jié)直腸癌（CRC）是常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì),，每年約有 120 萬名患者被確診為結(jié)直腸癌,，而有超過 60 萬名患者直接或間接死于結(jié)直腸癌。因此,，結(jié)直腸癌已成為現(xiàn)階段威脅人類健康的重要疾病之一,。近年來，隨著分子生物學(xué)及相關(guān)基因組學(xué)的發(fā)展,，人們發(fā)現(xiàn)MSI在CRC的診斷和治療中扮演者極其重要的角色,，如對(duì)CRC預(yù)后進(jìn)行判斷，指導(dǎo)5-氟尿嘧啶,、伊立替康等化療藥物的反應(yīng),，幫助診斷篩選Lynch綜合征等，MSI已成為結(jié)直腸癌預(yù)后和臨床輔助治療過程中一個(gè)重要分子標(biāo)志物,。

對(duì)于結(jié)直腸癌MSI的檢測(cè),，早在2004年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心（NCI）頒布了貝塞斯達(dá)（Bethesda）標(biāo)準(zhǔn),，該標(biāo)準(zhǔn)在MSI檢測(cè)位點(diǎn)的選擇上規(guī)定了兩種方式：2個(gè)單核苷酸（BAT-25,、BAT-26）+3個(gè)雙核苷酸（D5S346,、D2S123、D17S250）聯(lián)合位點(diǎn)的NCI Panel或者5個(gè)單核苷酸（BAT-25,、BAT-26,、NR21、NR22,、NR24）單純位點(diǎn)的Pentaplex Panel,。盡管這兩種Panel均能準(zhǔn)確的檢測(cè)MSI，但經(jīng)比較發(fā)現(xiàn),，二者在檢測(cè)內(nèi)對(duì)照設(shè)置,、MSI-L篩查、MSI判定標(biāo)準(zhǔn)等方面仍存在一定的差異和優(yōu)劣勢(shì),。近年來，隨著MSI相關(guān)研究的不斷深入,，有研究報(bào)道針對(duì)東亞裔CRC患者M(jìn)SI表型檢測(cè)采用2個(gè)單核苷酸+3個(gè)雙核苷酸的聯(lián)合Panel可能更為適合,，但這種觀點(diǎn)需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。為此本研究以東亞裔CRC患者為研究對(duì)象,，采用兩種不同的位點(diǎn)對(duì)MSI進(jìn)行檢測(cè),，并采用MMR蛋白免疫組化對(duì)兩種方法進(jìn)行評(píng)估，旨在為MSI的檢測(cè),、臨床病理及預(yù)后提供一定的理論依據(jù),。

研究方法

本研究以245例東亞結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象，其中直腸癌62例,，左半結(jié)腸癌107例,，右半結(jié)腸癌40例，其他類型（包括橫結(jié)腸癌,、橫結(jié)腸-乙狀結(jié)腸癌,、乙狀結(jié)腸癌等）36例。

采用PCR和IHC對(duì)患者M(jìn)SI和MMR蛋白進(jìn)行檢測(cè),，在PCR檢測(cè)MSI過程中,，位點(diǎn)選擇采用NCI Panel 和Pentaplex Panel兩種檢測(cè)方法對(duì)患者的MSI進(jìn)行檢測(cè)，并用免疫組化實(shí)驗(yàn)評(píng)估MMR蛋白表達(dá)與兩種Panel檢測(cè)MSI間的一致性,，同時(shí)通過多元變量分析MSI-H與臨床病理特征及相關(guān)基因突變信息的相關(guān)性,，以此為CRC臨床診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)提供更為完善的參考價(jià)值。

研究結(jié)果

1. MMR蛋白表達(dá)與MSI的相關(guān)性比較

目前,，MMR蛋白的免疫組化分析（IHC）已成為臨床上檢測(cè)MSI的一種常用方法,，通過檢測(cè)MLH1、MSH2,、PMS2及 MSH6 4種蛋白表達(dá),，當(dāng)4種蛋白均為陽性時(shí),，則判讀為MMR-I（MMR蛋白完整），如果其中一個(gè)蛋白表達(dá)缺失則判讀為MMR-D（MMR蛋白缺失）,。本研究通過采用IHC對(duì)患者4種蛋白檢測(cè),，發(fā)現(xiàn)共有28例患者為MMR-D，這28例患者12例（42.9%）為1個(gè)蛋白缺失,，16例患者（57.1%）為兩個(gè)蛋白缺失,。

對(duì)于MSI表型的檢測(cè)，我們分別采用NCI Panel和Pentaplex Panel兩種方法進(jìn)行檢測(cè),。在NCI Panel 檢測(cè)中我們發(fā)現(xiàn)有27例患者（11%）為MSI-H表型,，2例患者（0.8%）為MSI-L表型，剩下216例患者（88.2%）為MSS表型,；相比對(duì)于Pentaplex Panel檢測(cè),，結(jié)果顯示23例患者（9.4%）為MSI-H表型，1例患者（0.4%）為MSI-L表型,，221例患者（90.2%）為MSS表型,。值得注意的是，兩種方法均發(fā)現(xiàn)BAT-25,、BAT-26是所有檢測(cè)位點(diǎn)中不穩(wěn)定的,，檢測(cè)靈敏度均大于75%，如圖1,。

圖1 兩種方法檢測(cè)5個(gè)MSI標(biāo)記位點(diǎn)的靈敏度和特異性

2. 不同方法測(cè)定MSI狀態(tài)的一致性比較

通過比較NCI Panel和Pentaplex Panel兩種方法的靈敏度和特異性（見表1）,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NCI Panel檢測(cè)的敏感性高于Pentaplex Panel檢測(cè)的敏感性，這提示NCI Panel檢測(cè)可能更適合于東亞裔患者,。

表1 微衛(wèi)星標(biāo)記在無錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)檢測(cè)中的預(yù)測(cè)值

采用MMR IHC對(duì)兩種Panel進(jìn)行評(píng)估（見表2,，表3），結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與Pentaplex Panel相比,，NCI Panel與dMMR的一致性可能更高（Kappa值0.898），這表明NCI Panel檢測(cè)能更好的反映MMR蛋白表達(dá),。

表2 免疫組化檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)與NCI Panel檢測(cè)MSI間的一致性

表3 免疫組化檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)與五個(gè)單核苷酸重復(fù)系列檢測(cè)MSI間的一致性

3. MSI-H與臨床病理特征

對(duì)于MSI-H與非MSI-H的患者進(jìn)行比較,，發(fā)現(xiàn)MSI-H患者與腫瘤分級(jí)、右側(cè)腫瘤位置,、粘液組織類型相關(guān),，與患者年齡、TNM分期,、BRAF突變,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相關(guān)。

4. MMR蛋白表達(dá)、MSI狀態(tài)與結(jié)直腸癌預(yù)后

本研究對(duì)245名患者進(jìn)行為期24個(gè)月的隨訪,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSI-H患者相比MSS / MSI-L患者有更長(zhǎng)的無病生存期（DFS）（圖2）,，同樣，MMR蛋白表達(dá)缺失（MMR-D）患者較MMR蛋白表達(dá)完整（MMR-I）患者表型有有更長(zhǎng)的無病生存期（DFS）,。以上結(jié)論表明MMR-D和MSI-H是CRC患者的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素,。

圖2 MSI表型與患者DFS間關(guān)系

結(jié)論

MSI是CRC診斷和治療領(lǐng)域中一個(gè)非常重要的生物標(biāo)記物，可準(zhǔn)確反映CRC病理學(xué)特征,，同時(shí)對(duì)CRC的治療如5-氟尿嘧啶化療響應(yīng)也能提供一定的指導(dǎo),，本研究采用兩種不同的方法對(duì)MSI進(jìn)行檢測(cè)比較，并分析MMR蛋白表達(dá),、MSI-H與結(jié)直腸癌預(yù)后間的關(guān)系,，得到以下結(jié)論：

（1） 本研究采用NCI Panel對(duì)東亞CRC患者M(jìn)SI進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MSI-H約占11%,，這一比例較歐美CRC患者（MSI-H約8-20%）略低,，這可能與*的臨床病例特征，種族差異及基因多態(tài)性相關(guān),。

（2） 采用NCI Panel ,、Pentaplex Panel對(duì)MSI進(jìn)行檢測(cè)，其中NCI Panel檢測(cè)分析靈敏度似乎更高,，同時(shí)與IHC測(cè)得的MMR比較,，NCI Panel檢測(cè)的一致性也更好,，這可能與兩種方法的內(nèi)對(duì)照,，cut-off值及MSI發(fā)生核苷酸位點(diǎn)相關(guān)。

（3） 本研究再次證實(shí)MSI對(duì)CRC患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義,，尤其是MSI-H患者,，其無病生存期（DFS）較MSS/MSI-L患者更長(zhǎng)，因此MSI-H是CRC治療預(yù)后的一個(gè)有效的標(biāo)志物,。

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