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近年來，癌癥免疫治療取得了顯著的進(jìn)展,，尤其是在實(shí)體腫瘤治療的發(fā)展方面,。幾種免疫治療方法中，在臨床上的進(jìn)展有兩項(xiàng)尤其重要：免疫檢查點(diǎn)抑制和免疫細(xì)胞治療,。

一種新興的基于免疫細(xì)胞的治療方法側(cè)重于過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ACT),，其中免疫細(xì)胞(如T淋巴細(xì)胞)被分離，之后擴(kuò)增和加工,，來表達(dá)腫瘤結(jié)合受體,，終破壞癌細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞可以從患者身上獲得,，如腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)和自然殺傷細(xì)胞(NK),，或者基因工程的嵌合抗原受體(CAR-T)和T細(xì)胞受體(TCR)。

R&D正在研究和開發(fā)新的癌癥免疫療法,，通過利用RNA干擾(RNAi)的力量將ACT方法與免疫檢查點(diǎn)抑制結(jié)合起來,，將免疫效應(yīng)細(xì)胞變成一把強(qiáng)力的武器去攻擊癌癥。

※面臨的問題和潛在的解決方案

任何腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要部分是免疫抵抗機(jī)制的形成,，包括免疫抑制途徑,，也稱為免疫檢查點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)扮演在腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的相互作用中扮演重要的角色,。減輕免疫抑制的一種方法是通過特殊設(shè)計(jì)的藥物,，如抗體，阻斷免疫檢查點(diǎn),。

針對PD-1/PD-L1和CTLA-4等特定檢查點(diǎn)的單克隆抗體在臨床和商業(yè)上成功驗(yàn)證了檢查點(diǎn)靶向方法的有效性,，但在用抗體去靶向多個(gè)檢查點(diǎn)時(shí)仍具有挑戰(zhàn)性。此外,，腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞之間的相互作用需要檢查點(diǎn)的抑制,，因此免疫檢查點(diǎn)抗體的全身用藥可能會(huì)產(chǎn)生“脫靶效應(yīng)”的副作用，這可能不是*的治療方法,。

與CAR-T類似的細(xì)胞治療等免疫治療方法中遇到的一個(gè)共同挑戰(zhàn)是找到一種抑制免疫抑制信號(hào)方法,，該信號(hào)廣泛存在于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中,。初步的臨床研究表明，由于腫瘤環(huán)境的性質(zhì),，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中的作用有限,。

已確定多個(gè)免疫檢查點(diǎn)負(fù)責(zé)免疫抑制，阻斷免疫效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)(多個(gè))免疫檢查點(diǎn)信號(hào)的傳導(dǎo),，為提高這些細(xì)胞的抗腫瘤效力提供了一條有前景的途徑,。

如今，有一項(xiàng)RNAi技術(shù)已經(jīng)證明了在單一的治療實(shí)體中,，對細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的多個(gè)免疫抑制目標(biāo)進(jìn)行沉默,。自送RNAi(sd-rxRNA)是一種治療技術(shù)平臺(tái)，它提供了一種方法,，在檢查點(diǎn)的RNAs翻譯成蛋白質(zhì)之前,，破壞特定的RNAs來下調(diào)免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的調(diào)控水平。

此外,，sd-rxRNA化合物不需要傳遞機(jī)制或傳遞技術(shù),。相反，這些分子被設(shè)計(jì)成在不依賴任何方法的情況下仍可被細(xì)胞所吸收,，并顯示出對于幾乎所有的靶標(biāo)近100%的效力,。對于幾乎所有的靶標(biāo)，sd-rxRNA都能產(chǎn)生較高的敲除效率,，并且高活性的化合物也可以被證實(shí)可以存在數(shù)月,，因此被選擇用于臨床前和臨床的研究發(fā)展。

※新型免疫治療方法的使用

ACT的使用涉及免疫細(xì)胞的體外處理,，在此過程中，可以使用sd-rxRNA治療化合物來消除治療免疫細(xì)胞中的免疫抑制受體或蛋白的表達(dá),，使它們對腫瘤耐藥機(jī)制不敏感,，從而提高其破壞腫瘤細(xì)胞的能力。

這種sd-rxRNA方法在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)前,，在體外處理免疫細(xì)胞,，可以通過組合抗體免疫治療從而用于全身治療。這些組合抗體治療可導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受中斷,、多器官系統(tǒng)炎癥事件等不良反應(yīng),。此外，在不同類型的癌癥中有許多不同的免疫檢查點(diǎn),，但是經(jīng)過證實(shí)的檢查點(diǎn)只有少數(shù),。因此，替代抗體組合進(jìn)行的系統(tǒng)性治療,，將免疫細(xì)胞體外重編程用于ACT,，使用sd-rxRNA可以很容易結(jié)合多個(gè)檢查點(diǎn),，是一種更有希望的方法。

sd-rxRNA的使用與細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移,，其中一個(gè)或多個(gè)免疫檢查點(diǎn)已通過使用專有的RNAi技術(shù)被沉默,，潛在地結(jié)合了兩種有前途的免疫治療方法優(yōu)勢，同時(shí)減少與其他治療方案有關(guān)的固有副作用,。

※未來的發(fā)展目標(biāo)

目前,，sd-rxRNA化合物正被開發(fā)成靶向PD-1、TIGIT和其他實(shí)體腫瘤的受體,。sd-rxRNA的方法有可能接下來1年到1年半的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn),，由于市場的巨大需要，有望成為市場的關(guān)鍵參與者,。2015年約有900萬人死于癌癥,，根據(jù)預(yù)測，癌癥死亡人數(shù)將繼續(xù)上升,，在2030年,，癌癥死亡人數(shù)將達(dá)到1140萬人。其目標(biāo)是為與晚期癌癥作斗爭的患者提供一種強(qiáng)有力的新的治療方案,。

ACT迄今所做的令人鼓舞的工作激發(fā)了腫瘤學(xué)家對病人內(nèi)源性免疫系統(tǒng)潛在的抗腫瘤活性的新認(rèn)識(shí),。癌癥免疫治療的快速發(fā)展，以及對在該領(lǐng)域的新興療法如sd-rxRNA的潛力的日益了解,。在不遠(yuǎn)的將來,，可能會(huì)不斷改善對各種癌癥的治療方法。