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圖片來源：Pixabay

除了制藥、生物技術(shù)和醫(yī)療器械公司,，針對罕見病進(jìn)行的基因治療也得到政府的支持,。

例如，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）共同基金為NIH未診斷的疾病網(wǎng)絡(luò)分配了約2億美元,，以加速對罕見和未知疾病的診斷及致病機(jī)理的揭示等工作,。

此外，NIH已經(jīng)啟動了罕見和被忽視疾病的治療方案（TRND）,，該方案監(jiān)管一系列試點(diǎn)項(xiàng)目,，以解決基因治療發(fā)展中的具體障礙。在與生物技術(shù)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的合作下,，TRND希望擴(kuò)大基因載體制造并傳播*做法,，以獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的新基因療法。

兩款重要平臺

“對罕見疾病進(jìn)行基因治療,，這是一個非常激動人心的策略,。”NIH的Philip J. Brooks博士說，“目前,，兩種病毒載體平臺正“浮出水面”——用于體內(nèi)基因治療的腺相關(guān)病毒AAV以及用于涉及造血干細(xì)胞的體外基因治療的慢病毒lentivirus,。”

zui近，在波士頓召開的2018年罕見疾病基因治療會議上,，Brooks博士的樂觀態(tài)度得到了哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)副教授Casey a . Maguire 的贊同,。Maguire博士主持了一個研討會，內(nèi)容涉及AAV載體的當(dāng)前組件,、具有改進(jìn)的組織靶向性和承載能力的交付技術(shù)以及可避免免疫反應(yīng)并發(fā)癥的再給藥策略,。

Maguire博士表示,，他的研究團(tuán)隊(duì)目前正在參與多種基因治療應(yīng)用,，包括遺傳性耳聾和腦瘤等特定疾病,，以及阿爾茨海默氏病和X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

Maguire博士認(rèn)為,，AAV遞送載體不僅可以用于基因治療研究,，而且可以用于罕見疾病的治療。它具有3大優(yōu)勢：（1）它們只產(chǎn)生輕微的免疫反應(yīng),；（2）不同的AAV血清型可用于向多種類型的組織傳遞基因,；（3）它們感染分裂和不分裂的細(xì)胞，但不會將遺傳物質(zhì)整合到宿主基因組中,，AAV遞送的遺傳物質(zhì)通常留在基因組之外,，作為蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄的模板服務(wù)于細(xì)胞。

可接受AAV遞送基因治療的罕見疾病包括芳香酸脫羧酶缺乏,、血友病A,、血友病B和脊髓性肌萎縮。AAV技術(shù)也是美國*種針對特定基因突變引起的疾病的直接給藥基因療法,。

而Luxturna則是wei一獲批用于治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病相關(guān)雙等位基因RPE65基因突變的平臺,。該平臺已經(jīng)用于將遺傳物質(zhì)整合到分裂和非分裂細(xì)胞的基因組中，以促進(jìn)細(xì)胞工程應(yīng)用,。這些載體在實(shí)驗(yàn)治療中也顯示出希望,，包括采集患者干細(xì)胞、體外操作以及將它們再注入患者體內(nèi),。這種方法已經(jīng)用于治療X連鎖的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷( SCID ),、Wiskott - Aldrich綜合征、腺苷脫氨酶- SCID和白營養(yǎng)不良(即X連鎖的腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,、異色細(xì)胞和球粒細(xì)胞白血病),。

圖片來源：Pixabay

基因組編輯

2017年11月，一位粘多糖病II型（MPS II,，也被稱為亨特綜合癥）患者接受了Sangamo的SB-913治療（第I/II期臨床試驗(yàn)）,，這是一項(xiàng)可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)基因編輯的療法研究（即guan軍研究），也是針對亨特綜合癥開展的一種旨在編輯體內(nèi)細(xì)胞DNA的治療方案,。當(dāng)時Sangamo Therapeutics的執(zhí)行官Sandy Macrae博士說：“我們正處于基因組醫(yī)學(xué)新前沿的轉(zhuǎn)折點(diǎn),。”

SB-913利用Sangamo的鋅指核酸酶( ZFN )基因組編輯技術(shù)以及肝靶向AAV載體將糾正基因?qū)敫渭?xì)胞DNA中的位置。一旦該基因位于白蛋白基因的適當(dāng)位置,，它就能使肝細(xì)胞產(chǎn)生穩(wěn)定和終身供應(yīng)的iduronate-2-硫酸酯酶,。（如果這種酶由于IDS基因的突變而失活或缺失，有毒碳水化合物會在整個身體的細(xì)胞中積累）,。

根據(jù)Sangamo在去年2月于圣地亞哥舉行的2018年世界專題討論會上的海報介紹,，在guan軍研究中接受治療的前兩名患者對SB-913治療反應(yīng)良好,。

“到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)與研究藥物有關(guān)的安全問題,。” guan軍研究的主要研究者Paul Harmatz博士指出,。 Brooks博士認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)適用于多種疾病的治療,。“事實(shí)上,，”他說，“NIH新計劃的目標(biāo)是加速基于基因組編輯療法的發(fā)展,。”

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Microdystrophin基因轉(zhuǎn)移

在2018年罕見疾病基因治療會議上,，Solid Biosciences的COO Alvaro Amorrortu討論了基因治療規(guī)模化生產(chǎn)的戰(zhàn)略決策,。在這次演講中,，Amorrortu借鑒了其公司在發(fā)展杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）治療方面的經(jīng)驗(yàn)。（在DMD罕見疾病中,，抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致低水平的抗肌萎縮蛋白,，從而導(dǎo)致退行性肌肉疾病，患者很少能活到30歲）,。

Amorrortu說：“我希望能從我們的經(jīng)驗(yàn)中學(xué)到一些關(guān)鍵的知識,，在基因治療的持續(xù)增長的領(lǐng)域中，不斷提高生產(chǎn)流程和能力,，特別是對于DMD這種具有挑戰(zhàn)性的罕見遺傳性疾病,。”

“從一開始,，我們就希望確保制造業(yè)不會抑制藥物開發(fā)的關(guān)鍵路徑,，無論是成功地提供臨床試驗(yàn)還是擴(kuò)大規(guī)模以滿足商業(yè)市場的需求。這并不總是容易的,，但我們認(rèn)為我們選擇了正確的道路,。”

2017年11月,，Solid Biosciences宣布,，它已經(jīng)啟動了SGT-001的臨床試驗(yàn),，這是該公司治療DMD的主要microdystrophin基因轉(zhuǎn)移候選體。這些活動包括在佛羅里達(dá)大學(xué)的I / II期臨床試驗(yàn)IGNITE DMD中對*位患者進(jìn)行給藥,。

SGT-001于2018年2月14日開始使用,。幾天后，患者因血小板計數(shù)減少,，隨后紅細(xì)胞計數(shù)減少和補(bǔ)體激活住院,。“患者在肝功能測試中沒有表現(xiàn)出凝血病(出血性疾病)的跡象或癥狀，也沒有與基線水平相關(guān)的變化,，”該公司在一篇新聞稿指出，“病人對治療反應(yīng)良好,，現(xiàn)時并無癥狀,。”

Solid Biosciences將這一意外事件歸類為疑似意外嚴(yán)重不良反應(yīng)( SUSAR ),，并將其報告給FDA,，F(xiàn)DA的反應(yīng)是暫停試驗(yàn)。“我們正在與FDA合作,，以更好地了解導(dǎo)致臨床暫停的意外事件,，并制定計劃來監(jiān)控和管理未來可能發(fā)生的事件。”該公司執(zhí)行官Ilan Ganot表示,。

該公司還表示,，它仍然相信SGT-001的潛力。目前,，Solid Biosciences繼續(xù)致力于其針對DMD各個方面的治療組合，包括從其遺傳根源到多種疾病表現(xiàn),。

前景光明

參與基因組學(xué)研究和基因治療罕見疾病的研究人員認(rèn)為,，現(xiàn)在是zui激動人心的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)階段。根據(jù)Amorrortu的說法,，“我們終將看到科學(xué)與商業(yè)化在臨床試驗(yàn)中治療病人的成功結(jié)合，盡管目前為止,，這條路一直充滿坎坷,，但罕見的基因疾病患者不僅需要我們的持續(xù)努力,，同時也值得我們繼續(xù)努力,。”

參考資料：

Gene Therapy Ever More Common for Rare Disorders