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近日,，中國科學院神經科學研究所,、腦科學與智能技術創(chuàng)新中心、神經科學國家重點實驗室熊志奇研究組的研究成果,，以《抑制KPNB1擾亂蛋白質穩(wěn)態(tài)并誘發(fā)非折疊蛋白反應介導的膠質母細胞瘤細胞凋亡》為題,，在線發(fā)表在《癌基因》上。研究揭示了抑制蛋白核轉運受體KPNB1產生蛋白穩(wěn)態(tài)失調和非折疊蛋白反應（unfolded protein response,， UPR）,，闡明了凋亡的上游分子信號通路和耐受機制，而相應的聯(lián)合用藥具有更好地腫瘤殺傷效果,。

惡性膠質瘤是原發(fā)性惡性腦腫瘤zui常見的分型,，目前的常規(guī)治療手段無顯著改善作用。深入了解膠質母細胞瘤(GBM)的致病分子機制有助于發(fā)現藥物靶標,，開發(fā)藥物和用藥策略,。KPNB1的表達與膠質瘤的惡性級別以及患者生存率正相關，是潛在的致病基因,。KPNB1介導蛋白質的入核,，也參與有絲分裂，這對腫瘤細胞的惡性增殖是必需的,，故KPNB1是潛在的治療靶標,。科學家已發(fā)現抑制KPNB1可誘導腫瘤細胞凋亡,，但相關分子機制尚不清楚,。

在該項工作中，研究人員發(fā)現,，抑制KPNB1會下調GBM細胞的生長并誘導凋亡,，但不引起有絲分裂障礙。抑制KPNB1上調促凋亡Bcl-2家族蛋白Puma和Noxa,，解除抗凋亡Bcl-2家族蛋白Mcl-1和Bcl-xL對凋亡的抑制,。據此聯(lián)用KPNB1抑制劑和Bcl-xL抑制劑能加劇凋亡,。研究人員推測，KPNB1的貨物蛋白眾多,，抑制KPNB1或引起蛋白質錯誤分布和蛋白穩(wěn)態(tài)失調,，產生應激反應。進一步研究顯示,，抑制KPNB1使貨物蛋白NF-κB p65阻滯在細胞漿中并泛素化,，促進多種分子伴侶和自噬相關蛋白與p65結合，并引起泛素化蛋白聚集,，激活UPR中的PERK/eIF2α/ATF4通路,，上調Puma和Noxa。這支持了上述推測,。此時,，細胞通過UPR減少蛋白質合成，并通過自噬和蛋白酶體途徑降解蛋白質,，以此緩解蛋白過載和細胞毒性,，如蛋白質穩(wěn)態(tài)無法恢復，過度激活的UPR即上調促凋亡Bcl-2蛋白,，誘導凋亡,。溶酶體或蛋白酶體抑制劑加劇蛋白過載，促進KPNB1抑制劑誘導GBM細胞凋亡,。

該研究揭示了KPNB1在維持腫瘤細胞蛋白質穩(wěn)態(tài)中的重要作用，系統(tǒng)展示了靶向KPNB1引起GBM細胞凋亡和耐受凋亡誘導的分子機制,，為后續(xù)開發(fā)KPNB1抑制劑和其他抗腫瘤藥聯(lián)合治療策略提供了思路和依據,，為深入研究GBM的病理和治療干預方法奠定了堅實基礎。

該項研究主要由博士后朱志川在研究員熊志奇的指導下完成,，課題組的其他成員積極參與,。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金和科技部項目等的資助,。(生物谷）