裝量的精度控制是灌裝機(jī)的重要指標(biāo)之一,，在進(jìn)行灌裝機(jī)PQ(性能驗(yàn)證)時(shí)應(yīng)確認(rèn)灌裝機(jī)的精度,，以確認(rèn)該分裝線的運(yùn)行狀態(tài)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(簡(jiǎn)稱(chēng)GMP)要求及生產(chǎn)需要，保證裝量符合要求,。無(wú)菌灌裝不僅僅要滿(mǎn)足嚴(yán)格的衛(wèi)生要求,，而且也要以很高的定量控制精度完成液體灌裝，達(dá)到規(guī)定的灌裝準(zhǔn)確度,。灌裝機(jī)的精度除了與灌裝機(jī)自身的規(guī)格型號(hào),、質(zhì)量、性能以外,，還與外界干擾因素有關(guān),。
本期文章以西林瓶灌裝系統(tǒng)為例對(duì)灌裝精度的影響因素進(jìn)行分析探討,，灌裝過(guò)程是伺服電機(jī)驅(qū)動(dòng)蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動(dòng)，泵出的藥液通過(guò)軟管連接固定針架上的灌裝針再經(jīng)針管流至藥瓶中,。一般情況下蠕動(dòng)泵的灌裝精度相對(duì)穩(wěn)定,，但藥液袋中的氣泡增多及液位變化、蠕動(dòng)泵工作管路長(zhǎng)時(shí)間工作疲勞,、藥液灌裝機(jī)的運(yùn)行速度,，機(jī)械臂的擺動(dòng)帶來(lái)出液管的擺動(dòng)等不確定因素會(huì)導(dǎo)致蠕動(dòng)泵在運(yùn)行一段時(shí)間后出現(xiàn)灌裝量下降的情況。
1,、灌裝系統(tǒng)設(shè)置
由灌裝系統(tǒng)控制整個(gè)灌裝流程,，在灌裝前要進(jìn)行配方修正和下載，可以設(shè)定目標(biāo)裝量,、警戒值和糾正值,，同時(shí)在配方里還包括泵速度、回吸,、灌裝針距西林瓶底距離以及脫離距離等參數(shù),，這些參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的灌裝過(guò)程、產(chǎn)品的質(zhì)量有很重要的意義,。
在生產(chǎn)過(guò)程中要使藥液準(zhǔn)確灌注到到小瓶中,，因此涉及到泵的加速度與減速度，灌裝針的運(yùn)動(dòng)軌跡,。灌裝針與小瓶雖然都在運(yùn)動(dòng),，但是在水平方向上兩者保持相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，在豎直方向上存在相對(duì)運(yùn)動(dòng),。泵運(yùn)動(dòng)的過(guò)程包括加速度階段—?jiǎng)蛩匐A段—減速度階段,，在加速度階段液體的速度也從0開(kāi)始加速?lài)姵觯绻穗A段灌裝針針頭與瓶底距離比較遠(yuǎn),，液體收到向下泵給的力加上自身的重力,，當(dāng)藥液與瓶底接觸時(shí)，產(chǎn)生反作用力,，會(huì)導(dǎo)致藥液飛濺，甚至藥液可能飛出小瓶,、粘在灌裝針上,。當(dāng)開(kāi)始灌裝的時(shí)候針頭開(kāi)始向上移動(dòng)，邊移動(dòng)的過(guò)程邊灌裝,。如果針頭相對(duì)瓶底不向上運(yùn)動(dòng),，藥液會(huì)淹沒(méi)針頭，藥液粘到針頭上導(dǎo)致灌裝量不合格,。即將灌裝結(jié)束時(shí)泵進(jìn)行減速度,，達(dá)到灌裝量后,，泵停止。速度和精度在很大程度上取決于灌裝系統(tǒng)的分析和操作,。灌裝速度過(guò)快情況下軟管管路壓力過(guò)大,，導(dǎo)致滴液。
2,、在線稱(chēng)重系統(tǒng)設(shè)置
在線稱(chēng)重是無(wú)菌灌裝設(shè)備在位過(guò)程控制IPC的重要手段之一,，有了在線稱(chēng)重的灌裝設(shè)備，就可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)反饋控制,，即將稱(chēng)量結(jié)果與產(chǎn)品灌裝控制聯(lián)系,，即時(shí)糾正灌裝偏差在線稱(chēng)重控制系統(tǒng)的硬件主要包括IPC稱(chēng)重、無(wú)線通訊模塊,、服務(wù)器,、高精度秤、電平轉(zhuǎn)換模塊等,，稱(chēng)重模塊應(yīng)定期確認(rèn)和校準(zhǔn),，其本身性能的好壞將對(duì)稱(chēng)量結(jié)果起著至關(guān)重要的影響。通常蠕動(dòng)泵的灌裝精度較穩(wěn)定,，當(dāng)超出允許精度范圍時(shí),，控制器及時(shí)對(duì)灌裝泵的位移曲線進(jìn)行在線修正，實(shí)現(xiàn)對(duì)灌裝量的在線調(diào)整,，保證灌裝量的精確,，減小誤差。此時(shí)在線稱(chēng)重系統(tǒng)的修正程序設(shè)置就是重要因素,，如果程序修正參數(shù)執(zhí)行效果良好,，經(jīng)過(guò)調(diào)整可使蠕動(dòng)泵的運(yùn)行行程和轉(zhuǎn)動(dòng)角度穩(wěn)定在合理范圍內(nèi)，即可以實(shí)現(xiàn)泵的精準(zhǔn)灌裝,。這樣才能保證每一批次藥品的精準(zhǔn)灌裝,。
3、軟管配置
通常蠕動(dòng)泵的灌裝管路選用2.4mm壁厚,，因?yàn)橐M量保證藥液生產(chǎn)速度快,，批量的穩(wěn)定性，減小軟管磨損導(dǎo)致的裝量衰減,。2.4mm壁厚的軟管回彈性更好更穩(wěn)定,，但也只能維持盡量長(zhǎng)時(shí)間灌精度在要求范圍之內(nèi)，并不能避免長(zhǎng)時(shí)間灌裝導(dǎo)致軟管磨損,，回彈性變差造成的精度飄移,，仍然需求定期校驗(yàn)。軟管內(nèi)徑合理的選型可減少對(duì)蠕動(dòng)泵的轉(zhuǎn)動(dòng)角度,，轉(zhuǎn)動(dòng)圈數(shù)及回吸等影響,。
4,、灌裝針大小及形狀
灌裝針內(nèi)徑選擇。針的內(nèi)徑與劑量管路的內(nèi)徑匹配,，避免針內(nèi)徑過(guò)小導(dǎo)致阻力增大,，流量較小，在軟管末端和針管相接的部位出現(xiàn)膨脹,，灌裝間歇過(guò)程中,，由于膨脹部分自然復(fù)位灰把藥液擠出針頭造成液體滴漏;同時(shí)也要避免過(guò)大的針頭內(nèi)徑，導(dǎo)致末端藥液自然滴落,。灌裝針形狀選擇,。在實(shí)際生產(chǎn)中，經(jīng)常選擇常用的平口針和梅花針,，平口針的優(yōu)勢(shì)在于其制造簡(jiǎn)單,，并且回吸效果不錯(cuò)，不足之處就是平口針沖擊力大,，會(huì)導(dǎo)致在灌裝過(guò)程中發(fā)生濺液梅花針的優(yōu)勢(shì)在于灌裝壓力小,，能夠有效防止液體的飛濺，而不足之處在于針口的加工比較困難,，如果開(kāi)口不均勻又會(huì)造成液體的滴液掛液現(xiàn)象,，導(dǎo)致末端藥液自然滴落影響灌裝精度。
5,、蠕動(dòng)泵選型
蠕動(dòng)泵是整個(gè)聯(lián)動(dòng)線灌裝的核心部件,，一款合適的蠕動(dòng)泵對(duì)灌裝精度有著很大的影響?？紤]到生產(chǎn)的產(chǎn)能,，隔離器的空間大小，灌裝線的二次改造,，體積小,，速度快，灌裝范圍廣,，精度高是蠕動(dòng)泵的核心競(jìng)爭(zhēng)力,。同時(shí)滿(mǎn)足這些條件比較困難，目前市面上的直線泵,，無(wú)泵灌裝系統(tǒng)等雖然在精度上可以滿(mǎn)足要求,，但是也有一些弊端，1,、體積比較大，改造困難,，在隔離器內(nèi)不能很好的配合聯(lián)動(dòng)線;2,、速度比較慢,，達(dá)不到產(chǎn)能要求;3、價(jià)格昂貴,。根據(jù)這些影響因素,，疊泵(雙泵雙電機(jī)，可實(shí)現(xiàn)同步異步等)和同相位泵可以解決這些難點(diǎn),，成為了目前灌裝行業(yè)的優(yōu)選,，在生物藥、化藥,、疫苗,、診斷試劑等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。疊泵在原來(lái)的基礎(chǔ)上空間體積減少一半,，同相位泵更是在微裝量的灌裝速度可以達(dá)到驚人的70+瓶/min,。
隨機(jī)誤差
1、管路長(zhǎng)短和軟管形變
在西林瓶灌裝線中一個(gè)完整的灌裝管路包括：灌裝袋(緩沖罐),、灌裝管路,、灌裝針、蠕動(dòng)泵等結(jié)構(gòu)組成液體灌裝是將液體經(jīng)過(guò)管道,，按一定的流速或流量流入西林瓶?jī)?nèi)的過(guò)程,。在安裝管路系統(tǒng)時(shí)針架以及硅膠管長(zhǎng)度過(guò)長(zhǎng)的時(shí)候擺臂會(huì)帶動(dòng)軟管來(lái)回?cái)[動(dòng)導(dǎo)致晃動(dòng)過(guò)大從而影響灌裝針的輕微晃動(dòng)導(dǎo)致滴液。其次和灌裝針連接的軟管形狀變化,，隨著軟管使用次數(shù)和時(shí)間增加,，軟管受擠壓后周長(zhǎng)增加、壁厚變薄,、內(nèi)徑變大導(dǎo)致流量增加,，從而導(dǎo)致灌裝精度偏高。
2,、液位及壓力變化
儲(chǔ)液罐,、分液器、灌裝泵及針架的安裝位置,，緩沖瓶的安裝位置相對(duì)于灌裝泵的安裝位置高度差過(guò)大,，灌裝泵受到藥液的壓力太大容易導(dǎo)致灌針滴液。入口壓力的變化,。如隨著灌裝入口液面的降低則入口壓力降低,，流量會(huì)下降。
由伯肖(Poiseulle)公式可得出：Q=ΔPπd4 /(128μL) (1)式中：Q—容積流量,，m3/s;ΔP—壓力差,，Pa;d—管道內(nèi)徑，m;L—管道長(zhǎng)度,，m;μ—?jiǎng)恿φ承韵禂?shù),，Pa·s,。
在生產(chǎn)開(kāi)始到生產(chǎn)結(jié)束的過(guò)程中，液體的種類(lèi),、管路的直徑和管路長(zhǎng)度無(wú)法改變,，在灌裝過(guò)程中儲(chǔ)液罐的液位會(huì)隨之降低，從而入口壓力也會(huì)降低,，流量也會(huì)隨之下降,。平均流速同樣下降，從而導(dǎo)致灌裝量偏小影響灌裝精確度,。
3,、液體特性
液體的黏度在液體特性中是影響灌裝精確度的主要因素。由公式流體黏度v=μ·ρ (2)式中：μ—?jiǎng)恿φ承韵禂?shù),，Pa·s;ρ—液體的密度,，kg/m3.公式①+②結(jié)合可得Q=ΔPπd4ρ/(128μL)即在生產(chǎn)開(kāi)始到生產(chǎn)結(jié)束的過(guò)程中，液體的密度和管路的直徑以及管路長(zhǎng)度無(wú)法改變,，液體的黏度會(huì)影響動(dòng)力黏度系數(shù),，從而影響管路系統(tǒng)的流量導(dǎo)致流速發(fā)生改變導(dǎo)致灌裝量的差異進(jìn)而影響灌裝精確度。并且液體黏度也會(huì)影響液體的流動(dòng)性,。
4,、干預(yù)因素
① 連接管路,。在日常生產(chǎn)中,，緩沖瓶、分液器,、蠕動(dòng)泵及針架的安裝位置會(huì)產(chǎn)生一定影響,。儲(chǔ)液罐的位置相對(duì)于蠕動(dòng)泵的安裝位置高度差過(guò)大，蠕動(dòng)泵受到藥液的壓力太大容易導(dǎo)致灌針滴液,。操作人員在灌裝開(kāi)始前對(duì)灌裝泵,、灌裝針以及軟管接口進(jìn)行組裝連接時(shí)產(chǎn)生松動(dòng)也會(huì)產(chǎn)生氣泡或滴漏，并且在對(duì)灌裝管路排空氣的時(shí)候,，操作人員未能排凈管路中的全部空氣,，管路中出現(xiàn)少量氣泡，在灌裝過(guò)程中也會(huì)導(dǎo)致灌裝量的差異進(jìn)而影響灌裝精確度,。
?、?nbsp; 運(yùn)行故障。以西林瓶灌裝系統(tǒng)為例：在線稱(chēng)重系統(tǒng)采用機(jī)械手將灌裝前后兩種狀態(tài)下的藥瓶加載到高精度IPC稱(chēng)重各稱(chēng)一次,，控制器通過(guò)比較判斷每支藥瓶灌裝凈重是否超限,，灌裝重量不符合標(biāo)準(zhǔn)的藥瓶，隨傳輸軌道到下一工位時(shí)控制器觸發(fā)剔廢口予以剔除。在日常生產(chǎn)的過(guò)程中,，如果灌裝機(jī)在進(jìn)瓶工位,、稱(chēng)重工位會(huì)出現(xiàn)運(yùn)轉(zhuǎn)故障，比如進(jìn)瓶工位和稱(chēng)重皮重工位發(fā)生炸瓶故障,，西林瓶玻璃碎渣會(huì)飛濺到IPC稱(chēng)重工位，操作人員清理不干凈會(huì)影響后續(xù)稱(chēng)重進(jìn)而影響灌裝精確度,。如果在液體灌注后進(jìn)行毛重稱(chēng)重的時(shí)候出現(xiàn)炸瓶故障,，液體和玻璃渣都會(huì)可能飛濺到IPC稱(chēng)重工位，操作人員清理不干凈會(huì)影響后續(xù)稱(chēng)重,，直接影響灌裝精確度,。
③ 壓差波動(dòng),。層流隔離器內(nèi)部的風(fēng)壓過(guò)大或過(guò)小也會(huì)影響在線稱(chēng)重的稱(chēng)量值,。隨著中國(guó)GMP、中國(guó)藥典等相關(guān)行業(yè)法規(guī)的升版,，對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)要求的提高,，隔離技術(shù)在灌裝線上變得很重要。風(fēng)速設(shè)計(jì)應(yīng)該能保證形成穩(wěn)定連續(xù)的單向流,，使得敞口的無(wú)菌產(chǎn)品得到首過(guò)空氣(first air)的保護(hù),，在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的顆粒能足夠被經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾的A等級(jí)條件的單向流帶走。在無(wú)菌灌裝工藝中,，通常在線稱(chēng)重系統(tǒng)安裝在A等級(jí)別環(huán)境中,，在層流風(fēng)機(jī)保護(hù)罩內(nèi)。當(dāng)風(fēng)機(jī)開(kāi)啟后,，風(fēng)壓平衡環(huán)境會(huì)發(fā)生變化,，開(kāi)啟風(fēng)機(jī)頻率偏大對(duì)風(fēng)壓環(huán)境破壞沖擊，隔離器層流壓差波動(dòng)變得越大,，對(duì)秤在線稱(chēng)重的數(shù)值影響越大,，使在線稱(chēng)重重量值偏高，導(dǎo)致在灌裝曲線分析時(shí)控制器對(duì)灌裝泵的位移曲線進(jìn)行在線修正出現(xiàn)誤差,，對(duì)灌裝量的在線調(diào)整造成影響從而導(dǎo)致灌裝精確度受影響,。
④ 靜電產(chǎn)生的吸力,。靜電的大小也會(huì)影響在線稱(chēng)重系統(tǒng)的稱(chēng)量值,。西林瓶剛經(jīng)過(guò)清洗和高溫除熱原滅菌工藝，干燥瓶玻璃身如果經(jīng)過(guò)“摩擦",，以及保護(hù)罩層流風(fēng)垂直向下吹掃,，容易在表面產(chǎn)生電荷，產(chǎn)生的電荷可為正極或負(fù)極，從而帶來(lái)吸引或排斥的作用,，從而可能導(dǎo)致稱(chēng)重顯示值大于或小于實(shí)際重量,。灌裝間的濕度和灌裝機(jī)運(yùn)行包括在線稱(chēng)重的元器件和模具的旋轉(zhuǎn)都會(huì)產(chǎn)生靜電現(xiàn)象。當(dāng)發(fā)生靜電現(xiàn)象的時(shí)候,，靜電會(huì)對(duì)經(jīng)過(guò)在線稱(chēng)重模塊稱(chēng)量工位時(shí)的小瓶產(chǎn)生一個(gè)吸力,，當(dāng)產(chǎn)生的靜電越大時(shí)吸力就會(huì)越大,，使在線稱(chēng)重模塊稱(chēng)量的重量偏離實(shí)際重量越多,，導(dǎo)致在灌裝曲線分析時(shí)控制器對(duì)灌裝泵的位移曲線進(jìn)行在線修正出現(xiàn)誤差，對(duì)灌裝量的在線調(diào)整造成影響從而導(dǎo)致灌裝精確度,。
?、?nbsp; 振動(dòng)的影響,。振動(dòng)對(duì)高精度稱(chēng)重的影響是不言而喻的，帶有機(jī)械運(yùn)動(dòng)的設(shè)備更難避免自身的震動(dòng),。尤其是在西林瓶灌裝線膠塞鍋和壓塞工位在在線稱(chēng)重的周?chē)?。同時(shí)考慮灌裝伺服電機(jī)本身的剛性不足，導(dǎo)致灌裝后期柱塞泵有輕微的晃動(dòng)會(huì)對(duì)稱(chēng)重結(jié)果產(chǎn)生不利影響,，從而對(duì)質(zhì)量控制產(chǎn)生不利影響,。為了保證灌裝設(shè)備稱(chēng)重準(zhǔn)確，應(yīng)當(dāng)盡可能隔絕或改善可預(yù)判的振動(dòng)源,。
5,、回吸設(shè)置
在配方中回吸設(shè)置也是影響灌裝精度的重要原因，以西林瓶灌裝線蠕動(dòng)泵為例,，在正轉(zhuǎn)時(shí)會(huì)將液體吸入軟管,，擠壓真空，再將其排出,，而反轉(zhuǎn)時(shí)則是相反的,。使得灌裝液體時(shí)及時(shí)回吸,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)鎖液回吸效果的調(diào)整，避免分裝結(jié)束時(shí)掛滴,。根據(jù)不同的藥品工藝,，增加不同的回吸量配方，在不同的情況下調(diào)用不同的回吸量和不同的回吸時(shí)間配方,?；匚亢凸嘌b泵的減速度有著密切關(guān)系，回吸量和灌裝泵的減速度成正比關(guān)系,，泵的減速度越小回吸量越小,，但是對(duì)回吸量設(shè)置不能過(guò)大或者過(guò)小，過(guò)大的話(huà)會(huì)產(chǎn)生少量氣泡并且影響下一次灌裝,，過(guò)小的話(huà)起不到較好的回吸效果,。發(fā)生故障后停機(jī)的時(shí)候?qū)Ξa(chǎn)品的影響,，停機(jī)的時(shí)間如果過(guò)于長(zhǎng)久，會(huì)導(dǎo)致液體干燥,，在針頭附近形成干燥層,，從而影響灌裝精度，設(shè)置回吸的優(yōu)點(diǎn)就是避免這種情況發(fā)生,。
結(jié) 論
現(xiàn)如今灌裝機(jī)系統(tǒng)中控制軟管長(zhǎng)度,、層流隔離器風(fēng)速在0.36～0.54m/s、添加除靜電裝置等影響灌裝精度的可控因素均較有完善控制措施,，但是仍需要考慮許多因素,，良好的設(shè)備應(yīng)從設(shè)計(jì)和制造角度盡可能地降低自身和外來(lái)因素影響的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不應(yīng)忽視正確地操作和穩(wěn)定的環(huán)境條件,，也將大大有助于確保系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)其預(yù)期的準(zhǔn)確性。現(xiàn)如今液體灌裝機(jī)行業(yè)將持續(xù)推進(jìn)精細(xì)化發(fā)展,，提高灌裝機(jī)的精度,，提高灌裝機(jī)的穩(wěn)定性，提高灌裝機(jī)的可靠性,。
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