由于凍干藥品呈多孔狀,、能長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定貯存,、并易重新復(fù)水而恢復(fù)活性，因此冷凍干燥技術(shù)廣泛應(yīng)用于制備固體蛋白質(zhì)藥物,、口服速溶藥物及藥物包埋劑脂質(zhì)體等藥品,。從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)得知，目前國(guó)內(nèi)已有注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子,、注射用重組人干擾素α2b,、凍干鼠表皮生長(zhǎng)因子、外用凍干重組人表皮生長(zhǎng)因子、注射用重組鏈激酶,、注射用重組人白介素-2,、注射用重組人生長(zhǎng)激素、注射用A群鏈球菌,、注射用重組人干擾素α2b,、凍干人凝血因子VⅢ、凍干人纖維蛋白原,、jian苯三酚口服凍干片等凍干藥品獲準(zhǔn)上市,。截止2000年2月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥共計(jì)76個(gè),。
　　冷凍干燥技術(shù)zui早于1813年由英國(guó)人發(fā)明,。1909年Shsckell試驗(yàn)用該方法對(duì)抗毒素、菌種,、狂犬病毒及其它生物制品進(jìn)行凍干保存,，取得了較好效果。在第二次世界大戰(zhàn)中,，對(duì)血液制品的大量需求大大刺激了冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展,，從此該技術(shù)進(jìn)入了工業(yè)應(yīng)用階段。此后,，制冷和真空設(shè)備的飛速發(fā)展為快速發(fā)展冷凍干燥技術(shù)提供了強(qiáng)有力的物質(zhì)條件,。科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展和人民群眾對(duì)健康保障的需求為藥品冷凍干燥技術(shù)的飛速發(fā)展提供了強(qiáng)大的動(dòng)力,，在藥品凍干損傷和保護(hù)機(jī)理,、藥品凍干工藝、藥品冷凍干燥機(jī)等方面取得了巨大的成績(jī),。但藥品冷凍干燥技術(shù)是一門邊緣學(xué)科,，需要生物學(xué)、藥學(xué),、制冷,、真空和控制等知識(shí)的交叉和綜合，因此仍存在亟待解決的問(wèn)題,。

中試型凍干機(jī)

 藥品冷凍干燥原理及特點(diǎn)
　　藥品冷凍干燥是指把藥品溶液在低溫下凍結(jié),，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶,，待升華結(jié)束后再進(jìn)行解吸干燥,，除去部分結(jié)合水的干燥方法。該過(guò)程主要可分為：藥品準(zhǔn)備,、預(yù)凍,、一次干燥（升華干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五個(gè)步驟。藥品按上述方法凍干后,，可在室溫下避光長(zhǎng)期貯存，需要使用時(shí),，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液,，即可恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)。與其它干燥方法相比,，藥品冷凍干燥法具有非常突出的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)：
a) 藥液在凍結(jié)前分裝,，劑量準(zhǔn)確；
b) 在低溫下干燥,，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來(lái),；
c) 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì),，同時(shí)能因缺氧而滅菌或抑制某些細(xì)菌的活力,；
d) 凍結(jié)時(shí)被干燥藥品可形成"骨架"，干燥后能保持原形,，形成多孔結(jié)構(gòu)而且顏色基本不變,；
e) 復(fù)水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài),；
f) 脫水*,，適合長(zhǎng)途運(yùn)輸和長(zhǎng)期保存。
　　雖然藥品冷凍干燥具有上述優(yōu)點(diǎn),，但是干燥速率低,、干燥時(shí)間長(zhǎng)、干燥過(guò)程能耗高和干燥設(shè)備投資大等仍是該技術(shù)的突出缺點(diǎn),。

藥品凍干損傷和保護(hù)機(jī)理

   藥品冷凍干燥是一個(gè)多步驟過(guò)程,，會(huì)產(chǎn)生多種應(yīng)力使藥品變性，如低溫應(yīng)力,、凍結(jié)應(yīng)力和干燥應(yīng)力,。其中凍結(jié)應(yīng)力又可分為枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加,，PH值的改變和相分離等情況,。
　　因此，為了保護(hù)藥品的活性,，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護(hù)劑,。它需要具備四個(gè)特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差,、結(jié)晶率低和不含還原基,。
常用的保護(hù)劑有如下幾類物質(zhì)：
a) 糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇,、乳糖,、葡萄糖、麥芽糖等,；
b) 聚合物：HES,、PVP、PEG,、葡聚糖,、白蛋白等；
c) 無(wú)水溶劑：乙烯乙二醇,、甘油,、DMSO、DMF等,；
d) 表面活性劑：Tween 80等,；
e) 氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉,、丙氨酸,、甘氨酸、肌氨酸等,；
f) 鹽和胺：磷酸鹽,、醋酸鹽、檸檬酸鹽等,；
　　由于冷凍干燥過(guò)程存在多種應(yīng)力損傷,，因此保護(hù)劑保護(hù)藥品活性的機(jī)理也是不同的，可以分為低溫保護(hù)和凍干保護(hù),。
低溫保護(hù)：目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機(jī)理之一是優(yōu)先作用原理,。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護(hù)劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護(hù)劑存在的條件下,，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用（優(yōu)先水合）,，而保護(hù)劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外（優(yōu)先排斥）。在這種情況下,，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護(hù)劑分子,。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過(guò)程。蛋白質(zhì)保護(hù)劑,，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥,，在凍結(jié)過(guò)程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機(jī)理不能*解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時(shí)保護(hù)蛋白質(zhì)的現(xiàn)象,。
凍干保護(hù)：在凍干過(guò)程中,，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去,，優(yōu)先作用機(jī)理不再適用。對(duì)于凍干保護(hù)機(jī)理,，仍在研究探討之中,，目前主要有兩種：
　　a) 水替代假說(shuō)。許多研究者認(rèn)為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵,，結(jié)合水通過(guò)氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結(jié),。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過(guò)程中失去水分后，保護(hù)劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基,，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護(hù)氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中,，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下,，仍保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的完整性,。
　　b) 玻璃態(tài)假說(shuō)。研究者認(rèn)為在含保護(hù)劑溶液的干燥過(guò)程中,，當(dāng)濃度足夠大且保護(hù)劑的結(jié)晶不會(huì)發(fā)生時(shí),，保護(hù)劑-水混合物就會(huì)玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下,，物質(zhì)兼有固體和流體的行為,，粘度*，不容易形成結(jié)晶,，且分子擴(kuò)散系數(shù)很低,，因而具有粘性的保護(hù)劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體,，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運(yùn)動(dòng)受阻,，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定,，從而起到保護(hù)作用,。

　　生產(chǎn)型冷凍干燥機(jī)

   目前大部分學(xué)者贊同"水替代假說(shuō)"，因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到蛋白質(zhì)和保護(hù)劑之間的氫鍵,，為理論提供證據(jù),。事實(shí)上，無(wú)論是"水替代假說(shuō)"還是"玻璃態(tài)假說(shuō)",，它們的基礎(chǔ)都是基于藥液實(shí)現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié),。

下期：冷凍干燥工藝優(yōu)化及凍結(jié)研究