生長因子（Growth Factors, GFs）：是一類調(diào)節(jié)微生物正常生長代謝所必需,，但不能用簡單的碳、氮源自行合成的有機物,。廣義的生長因子除了維生素外,，還包括堿基、嘌呤,、嘧啶,、生物素和煙酸等，有時還包括氨基酸營養(yǎng)缺陷突變株所需要的氨基酸在內(nèi),；而狹義的生長因子一般僅指維生素,。一類通過與特異的、高親和的細胞膜受體結(jié)合,，調(diào)節(jié)細胞生長與其他細胞功能等多效應的多肽類物質(zhì),。存在于血小板和各種成體與胚胎組織及大多數(shù)培養(yǎng)細胞中，對不同種類細胞具有一定的專一性,。通常培養(yǎng)細胞的生長需要多種生長因子順序的協(xié)調(diào)作用,，腫瘤細胞具有不依賴生長因子的自主性生長的特點。
1.血小板衍生生長因子（Platelet Derived Growth Factor, PDGF）由兩個亞基組成,。這些亞基鏈被稱為A (18 kDa)和B (12-14 kDa),，具有高度同源性的肽序列，包括相同位置的8個半胱氨酸殘基,。PDGF的三種亞型,，AA、BB同二聚體和AB異二聚體分布在不同的組織和細胞系中,，表明這些亞型具有不同的功能,。細胞表面可見兩種類型的PDGF受體α和β，PDGFRα可以結(jié)合PDGD的A和B亞基,，而PDGFRβ只能結(jié)合B亞基,。PDGF（AA）結(jié)合αα，PDGF（AB）形成αα和αβ的二聚體,，PDGF（BB）可以形成αα,、αβ和ββ三種二聚體。這些二聚體PDGFR是活性形式,。[1]
圖1 血小板衍生生長因子亞型的加工和作用[2]
2.血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF）又稱血管通透因子（Vascular Permeability Factor,VPF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細胞生長因子,，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C,、VEGF-D,、VEGF-E和胎盤生長因子（PIGF）。VEGF-A存在四種同種異構(gòu)體,。VEGF121,、VEGF165、VEGF189和VEGF206是通過選擇性mRNA剪接產(chǎn)生的,。其受體主要分為3類VEGFR-1/Flt-1,、VEGFR-2/Flk-1/KDR、VEGFR-3/Flt-4,。這些肽對VEGFR表現(xiàn)出不同的親和力,。[3]
圖2 VEGF成員及其受體
通常VEGF即VEGF-A是發(fā)育性血管發(fā)生、血管生成和祖內(nèi)皮細胞分化的關鍵調(diào)節(jié)劑,。VEGF-B在非新生血管形成的腫瘤中起作用,。VEGF-C和VEGF-D在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過程中起作用。VEGF-E也是一種潛在的新生血管形成因子,，PIGF促進新生血管形成,，使血管通透性增加。
3.表皮生長因子（Epidermal Growth Factor, EGF）是一種廣泛存在于人或其它動物體內(nèi)的小分子多肽,，由50-60個氨基酸分子組成的肽鏈,，鏈中含有6個半胱氨酸分子，半胱氨分子間形成穩(wěn)定的雙硫鍵,，使整條肽鏈成為三個環(huán)聯(lián)部分的活性物質(zhì),。極微量即能強烈刺激細胞生長、抑制衰老基因的出現(xiàn),，延緩表皮細胞衰老,。他通過與其受體（EGFR）胞外區(qū)（包括結(jié)構(gòu)域I-IV）結(jié)合導致受體酪氨酸激酶二聚化[4]從而導致多種生物化學變化，細胞內(nèi)鈣水平上升,，增加糖酵解與蛋白質(zhì)合成,，增加某些基因(包括表皮生長因子受體)的表達，最終導致DNA合成和細胞增殖,。
4.成纖維細胞生長因子（Fibroblast Growth Factors, FGF）是存在于機體多種組織中的一類多肽生長因子,。以兩種密切相關的形式存在，即堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）與酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）,。FGF家族由22個配體組成,，可與4個FGF受體（FGFR）相互作用。FGF/FGFR信號傳導控制基本的細胞過程,，例如細胞存活,、增殖,、遷移、分化,、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生,、組織修復/再生和新陳代謝[5],。其名稱源于它對成纖維細胞的明顯促分裂作用，除此之外它對平滑肌,、軟骨,、角質(zhì)細胞和周皮細胞都有刺激增殖作用。又因它對肝素有很大的親和力,，故又稱為肝素結(jié)合生長因子,。FGF由血管內(nèi)皮細胞合成，儲存于細胞基底膜和外基質(zhì)中,。
5.胰島素樣生長因子（Insulin like Growth Factors, IGFs）IGFs家族由兩種低分子多肽(IGF-1,、IGF-2)、兩類特異性受體（IGF-1R和IGF-2R分別又稱Ⅰ型受體,，Ⅱ型受體）及六種結(jié)合蛋白組成,。IGF-1R結(jié)構(gòu)與胰島素受體（Insulin receptor, Ir）相似，由α和β兩個亞基構(gòu)成α2β2四聚體的糖蛋白,，α亞基是配體結(jié)合部位,，β亞單位具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性而無酪氨酸酶活性。IGFs及胰島素（Insulin,Ins）對IGFs受體及胰島素受體（Insulin receptor, Ir）親和力大小順序為：對Ir表現(xiàn)為Ins>IGF-1>IGF-2,；對IGF-1R受體：IGF-1>IGF-2>Ins,；對IGF-2R受體：IGF-2>IGF-1，而Ins與之無交叉反應,。
IGF-1是一個有70個氨基酸的單鏈堿性蛋白,，分子量7649Da，耐熱,。而IGF-2則為一含67個氨基酸的單鏈弱酸性蛋白,，分子量為7471Da，對0.1%SDS穩(wěn)定,。兩者70%以上同源,，與人類胰島素原的結(jié)構(gòu)和功能約50%相似。
6.轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming Growth Factors, TGFs）是指兩類多肽類生長因子,，轉(zhuǎn)化生長因子α和轉(zhuǎn)化生長因子β,。轉(zhuǎn)化生長因子α是由巨噬細胞，腦細胞和表皮細胞產(chǎn)生,，可誘導上皮發(fā)育,。人類轉(zhuǎn)化生長因子β有三個亞型TGF-β1,，TGF-β2，TGF-β3,，它們與TGF-βR1和TGF-βR2組成的共同受體復合物結(jié)合,，在體外誘導類似的細胞內(nèi)信號[6]。轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming Growth Factor Beta, TGF-β）是一多功能蛋白質(zhì),，可以影響多種細胞的生長,、分化、細胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能,。轉(zhuǎn)化生長因子β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體,。其信號傳遞可以通過SMAD信號通路和/或DAXX信號通路。
7.結(jié)締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor, CTGF）也被稱為fisp12,、CCN2,，屬于CCN家族，該家族共有Cyr61,，CTGF和Nov三個成員,。這個家族成員在氨基酸序列上有著高度的同源性，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中包括：N末端的胰島素樣生長因子結(jié)合區(qū)（IGFBP）,、血管性假血友病因子C型重復區(qū)（VWC）,、血小板反應蛋白型重復區(qū)（TSP1）以及富含半胱氨酸的C末端結(jié)合區(qū)（CT）四個主要結(jié)構(gòu)區(qū)域。最早于1991年從血清激活的NIH3T3細胞中被分離出來并命名為成纖維細胞誘導的分泌蛋白-12（Fibroblast-inducible Secreted Protein-12, fisp12）,?！敖Y(jié)締組織生長因子"這個名字在同年被提出。CTGF最初被發(fā)現(xiàn)可以促進成纖維細胞的增殖,、遷移,、附著和胞外基質(zhì)的形成。每個結(jié)構(gòu)域可以與不同的蛋白質(zhì)特異性結(jié)合,，從而發(fā)揮不同的功能[7]（圖3）,。
圖3 在外界刺激下CTGF相關的信號通路會被激活，導致CTGF轉(zhuǎn)錄和CTGF分泌,。CTGF的IGFBP,、VWC、TSP1,、CT等四個不同結(jié)構(gòu)域分泌后,，可與多種物質(zhì)相互作用，發(fā)揮生理功能,。
8.角質(zhì)形成細胞生長因子（Keratinocyte Growth Factor, KGF）是人體皮下的組織細胞分泌的一種堿性蛋白生長因子,，能特異刺激上皮細胞的新陳代謝等生理過程，包括細胞的再生,、分化和遷移等,。它是人機體內(nèi)自然存在的一種具有活性的可溶性蛋白質(zhì),，由194個氨基酸編碼組成，成熟KGF有163個氨基酸殘基,，其N端有一個糖基化位點在人體內(nèi)主要由皮下組織分泌,，并特異性的結(jié)合到上皮細胞表面的特異受體經(jīng)過復雜的信號傳遞過程，啟動上皮細胞內(nèi)參與分裂生長的基因表達,，從而刺激上皮組織的新陳代謝,。
9.神經(jīng)生長因子（Nerve Growth Factors, NGF）神經(jīng)生長因子家族包括：神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,、神經(jīng)營養(yǎng)素3,、神經(jīng)營養(yǎng)素4/5,、神經(jīng)營養(yǎng)素6和神經(jīng)營養(yǎng)素7等,，主要為前4種。NGF為神經(jīng)生長因子家族中最主要的一類,，在組織中主要以前體的形式存在,，在頜下腺中加工形成成熟的NGF。其主要作用為營養(yǎng)神經(jīng),，保護神經(jīng),，促進神經(jīng)再生，進行免疫調(diào)節(jié),，促進傷口恢復抑制腫瘤生長,。
除此之外，生長因子還包括白細胞介素類生長因子（IL-1,、IL-3等）,、紅細胞生長素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等,。
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