文獻(xiàn)背景
心房顫動(AF)是全球發(fā)病率和死亡率最高的心血管疾病之一,。在Global Burden of Disease項目中，估計有4630萬人患有房顫,，預(yù)計到2050年,，亞洲的房顫人數(shù)將至少增加7200萬,。AF的發(fā)生機(jī)制顯示，AF與自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)相互作用構(gòu)成了一個惡性循環(huán),，使病情迅速惡化,。許多研究已經(jīng)應(yīng)用低水平迷走神經(jīng)刺激(LL-VNS)來抑制房顫。電刺激迷走神經(jīng)而不降低竇性心率或房室傳導(dǎo)被稱為LL-VNS,。LL-VNS是一種很有前途的房顫治療方法,，可以抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)，防止惡性循環(huán),。在臨床試驗中，LL-VNS的房顫治療結(jié)果令人振奮,。此外,，LL-VNS可用于避免迷走神經(jīng)刺激(VNS)的不良后果，如心動過緩和心臟衰竭,。LL-VNS由于其良好的安全性和較少的副作用,，已廣泛應(yīng)用于癲癇、心肌梗死,、心力衰竭等疾病,。然而，在生物電刺激裝置的靈活性,、小型化和持久性方面仍存在一些基本的挑戰(zhàn),。這些問題也會對LL-VNS的未來使用產(chǎn)生影響。王中林和他的同事在2012年提出了摩擦電納米發(fā)電機(jī)(TENGs),，它可以將環(huán)境中的微觀機(jī)械能轉(zhuǎn)化為電能,。從那時起，摩擦電納米發(fā)電機(jī)及其應(yīng)用已被廣泛地應(yīng)用于發(fā)電,、生物醫(yī)學(xué),、人工智能等領(lǐng)域。納米發(fā)電機(jī)(NGs)在植入設(shè)備中顯示出了明顯的好處：它們可以收集人體內(nèi)外的機(jī)械能,，并將其轉(zhuǎn)化為電能,，這就消除了植入設(shè)備頻繁更換電池的需要。此外,，NGs具有高靈活性和小型化的特點,，確保了植入式醫(yī)療器械的生物相容性。近年來,，NGs及其相關(guān)設(shè)備被廣泛用于刺激神經(jīng),。這些研究說明了NGs作為一種植入式神經(jīng)刺激器具有一定的優(yōu)勢。
在之前的研究中,，大多數(shù)神經(jīng)刺激劑在沒有實時監(jiān)測患者的身體狀態(tài)的情況下進(jìn)行,。這種類型的開環(huán)神經(jīng)刺激可能無法達(dá)到預(yù)期的目標(biāo),，并導(dǎo)致并發(fā)癥。此外,，持續(xù)的副交感神經(jīng)刺激與發(fā)燒,、聲音嘶啞、呼吸困難和咳嗽的發(fā)展有關(guān),。許多研究表明,，與普通刺激物相比，閉環(huán)神經(jīng)刺激治療癲癇,、病理震顫和膀胱過度活動有更好的實驗效果,。基于納米發(fā)電機(jī)的閉環(huán)神經(jīng)刺激系統(tǒng)可應(yīng)用于LL-VNS,，進(jìn)一步提高其對房顫的治療效果,。
作者設(shè)計了一種基于復(fù)合式納米發(fā)電機(jī)(H-NG)的閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)，用于房顫患者的常規(guī)治療,，并測試了其穩(wěn)定性和生物相容性,。然后，確定了影響心率(HR)的閾值的輸出范圍,，并驗證了基于H-NG的LL-VNS對大鼠的影響,。結(jié)果顯示H-NG可縮短房顫持續(xù)時間，緩解房顫癥狀,。值得注意的是,，作者檢測了由NF-κB和AP-1通路介導(dǎo)的LL-VNS的抗炎作用。此外,，H-NG在5~15 μA(峰對峰)范圍內(nèi)的輸出有利于治療,。總之,，該系統(tǒng)具有自主發(fā)電能力和智能化的優(yōu)勢,，可以為慢性病的治療帶來新的見解。
基本信息
摘要
心房顫動是人類健康的“隱形殺手",，經(jīng)常會誘發(fā)高危疾病,，如心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭,。幸運的是，心房顫動可以被早期診斷和治療,。低水平迷走神經(jīng)刺激(LL-VNS)是一種很有前途的治療房顫的方法,。然而,，在生物電刺激裝置的靈活性、小型化和持久性等方面,，仍有一些基本的挑戰(zhàn)需要克服,。作者設(shè)計了一個閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng),，可以實時監(jiān)測患者的脈沖狀態(tài),，并在房顫發(fā)生過程中自動進(jìn)行刺激脈沖。該植入物是一種混合納米發(fā)電機(jī)(H-NG)，沒有電子電路、元件和電池，并具有靈活,、重量輕、簡單的優(yōu)點。H-NG的最大輸出功率分別為14.8V和17.8μA(峰到峰)。在體內(nèi)效應(yīng)驗證研究中，LL-VNS治療后房顫持續(xù)時間顯著降低90%,，心肌纖維化和心房連接蛋白水平得到有效改善。值得注意的是，在該治療系統(tǒng)中,，他們檢測到了通過介導(dǎo)NF-κB和AP-1通路所觸發(fā)的抗炎作用,?？偟膩碚f,，這種可植入的生物電子設(shè)備用更安全的輸出，以及自驅(qū)動,，智能化,，便攜式的植入式器件,，達(dá)到了更優(yōu)異的治療效果,。因此,，在未來有望用于其他慢性病的管理和治療。
研究內(nèi)容及結(jié)果
1.系統(tǒng)設(shè)計
作者設(shè)計了一種基于摩擦電納米熱發(fā)電技術(shù)的閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)。該系統(tǒng)被分為傳感,、信號處理和治療三個模塊(圖1a),。該傳感模塊由一個PENG傳感器、腕帶和藍(lán)牙模塊組成,。PENG傳感器從皮膚中提取脈搏波，并通過藍(lán)牙模塊傳輸數(shù)據(jù),。信號處理模塊主要依賴于手機(jī)和應(yīng)用程序,。通過分析脈搏波形來監(jiān)測房顫的發(fā)生，實時提醒患者,。當(dāng)發(fā)生房顫時,，腕帶會及時發(fā)出警告信息。用戶可利用該裝置,，通過抑制迷走神經(jīng)的活動來發(fā)揮其抗膽 .堿能作用,，從而防止房顫的誘導(dǎo)，達(dá)到治療效果。同時,，用戶可以在手機(jī)上看到自己的脈搏,，并實時監(jiān)控自己的健康狀況。圖1c為該系統(tǒng)的電路圖,。
圖1
2.H-NG的原理和特性
H-NG的工作過程如圖2a所示,。在初始狀態(tài)下，頂層與底層分離,，不同電極之間不存在摩擦電電位或壓電電位,。圖2b顯示了H-NG與沒有摩擦電模塊的純壓電器件之間的輸出差值。為了證明H-NG的工作性能,，作者對不同阻抗下的短路電流,、開路電壓和瞬時功率進(jìn)行了表征，如圖2c所示,。圖2e顯示,，H-NG具有良好的電流和外加力線性，也證明了其機(jī)動性,。圖2f為器件在不同頻率下的工作性能,。圖2g顯示，在測試周期中,，該設(shè)備的性能幾乎沒有下降,。
圖2
3.H-NG在體內(nèi)的生物相容性
為了探索該裝置的生物相容性，將密封的H-NG植入大鼠后部皮下注射,，持續(xù)4周(圖3a和圖S3a-e),，并觀察大鼠的H&E染色(圖3b)。皮膚的組織學(xué)切片未顯示明顯的炎癥反應(yīng),，并觀察到一些瘢痕,。同時，內(nèi)臟器官無損傷,。顯微CT掃描顯示H-NG橫,、矢狀、冠狀面,，植入式器件未見明顯斷裂或明顯運動(圖3d),。H-NG具有良好的密封性能和體內(nèi)穩(wěn)定性，保證了在外力驅(qū)動內(nèi)部裝置時的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性,。在CT的三維重建過程中,，在肋骨下方和脊柱右側(cè)發(fā)現(xiàn)了H-NG(圖3e)。大鼠的呼吸,、心跳和常規(guī)活動不受此裝置的影響,。結(jié)果表明,，H-NG具有良好的生物相容性和產(chǎn)量穩(wěn)定性。
圖3
4.對LL-VNS的電刺激強(qiáng)度的測量
在以往的報道中,，大鼠LL-VNS的定義尚不清楚,。在這項工作中，迷走神經(jīng)的閾值是電刺激強(qiáng)度,，它可以在幾十秒內(nèi)極大地改變心率,。LL-VNS被定義為小于迷走神經(jīng)閾值的一半。刺激強(qiáng)度對HR變化率的影響有助于檢測H-NG的迷走神經(jīng)電刺激閾值,。圖4為大鼠的心電圖特征：(a)不同刺激強(qiáng)度在20~70μA刺激60s的HR變化率,。(b)不同刺激強(qiáng)度下的心率變化率(n=3)。(c)在不同刺激強(qiáng)度下的心率變異性(n=3),。(d)模型組為AF持續(xù)時間,，連續(xù)藥物注射7天。(e)實驗組在第4天接受LL-VNS治療后的房顫持續(xù)時間,。(f)模型組與實驗組在前4天AF持續(xù)時間的比較(n=3),。(g)模型組與實驗組最后4天AF持續(xù)時間的比較(n=3)。(h)模型組與實驗組間房顫持續(xù)時間降低率的比較,。綜上所述,，LL-VNS可成功縮短房顫持續(xù)時間，緩解心臟損傷,，5-15μA的刺激強(qiáng)度具有良好的效果,。
圖4
5. LL-VNS可減輕大鼠房顫模型的病理變化
AF引起心肌細(xì)胞凋亡和心房組織炎癥浸潤。超負(fù)荷的正常心房肌因心房肌細(xì)胞凋亡而肥大或過度拉伸,。異常的膠原纖維沉積在心房肌細(xì)胞的間質(zhì)中,。圖5為大鼠房顫模型組及治療組的病理特征：(a)房顫術(shù)后心臟病理改變示意圖。(b)房顫術(shù)后的心臟病理改變,。(i)心肌形態(tài)學(xué)損傷(H&E染色,，n=3)。(ii)心肌纖維化(Masson染色,，n=3),。(iii)心房連接蛋白水平(免疫組化染色，n=3),。(c)AF后Cx43變化示意圖,。(d)用LL-VNS治療心肌纖維化。(e)用LL-VNS處理的Cx43數(shù)量的變化,。(f)LL-VNS處理后Cx43分布的變化，特別是Cx43的側(cè)化,。根據(jù)實驗結(jié)果,，LL-VNS可顯著改善AF誘導(dǎo)的心房連接蛋白的變化,，且5-15μA組的刺激強(qiáng)度明顯有效。
圖5
6. LL-VNS的抗炎作用
已有充分的證據(jù)證明,，AF患者心房中toll樣受體(TLR-2和TLR-4)水平升高,。心臟損傷中的炎癥是由用于識別微生物的相同的固有模式識別機(jī)制觸發(fā)的。然而,，無菌性炎癥中的免疫刺激分子模式與感染性炎癥中所見的不同,，并且通常與損傷相關(guān)。因此,，它們被稱為損傷相關(guān)分子模式(DAMPS),。圖6主要闡述了H-NG的抗炎作用：(a)AF中炎癥細(xì)胞調(diào)控示意圖。(b),、(c)不同組的TNF-α和IL-6濃度(Elisa試劑盒,，n=3)。
圖6
研究結(jié)論
作者設(shè)計了一種基于H-NG的閉環(huán)自供電LL-VNS刺激系統(tǒng),，可用于房顫患者的日常護(hù)理,。該系統(tǒng)通過腕帶實時監(jiān)測佩戴者的脈搏波，并通過手機(jī)識別出房顫的發(fā)生情況,。因此,，治療模塊針對H-NG刺激器提供了驅(qū)動力。使用該設(shè)備可以在手動范圍內(nèi)產(chǎn)生5-15μA(峰到峰)的輸出,。該裝置的閉環(huán)設(shè)計可以有效地減少持續(xù)刺激的副作用,，提高系統(tǒng)的安全性和穩(wěn)定性。此研究還創(chuàng)新性地使用了一種特殊構(gòu)建的NG作為迷走神經(jīng)刺激器,，并證明了其產(chǎn)生的超低強(qiáng)度輸出可以有效地治療房顫,。同時，作者通過大量的生物學(xué)實驗探索了刺激參數(shù),，并證明了其可靠性,，這對進(jìn)一步的研究具有指導(dǎo)意義。
持久性也是影響迷走神經(jīng)刺激裝置有效性的一個重要因素,。大多數(shù)現(xiàn)有的神經(jīng)刺激裝置使用芯片作為控制器來產(chǎn)生電脈沖,。這些設(shè)備往往有非常穩(wěn)定的輸出，但由于電池的容量,，通常能用于長時間的使用,。隨著納米發(fā)電機(jī)技術(shù)的發(fā)展，NG因其低能耗,、高生物安全性的特點,，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)刺激領(lǐng)域。研究中使用的H-NG可以直接將機(jī)械能轉(zhuǎn)化為電能,，消除了對電池的需要,，從而大大提高了設(shè)備的使用壽命,。H-NG在手動范圍內(nèi)可以產(chǎn)生5-15μA(峰到峰)，而在此范圍內(nèi)的LL-VNS在動物實驗和其他生物實驗中已被證明是有效的,。此外,，H-NG在5-20N范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的線性關(guān)系，進(jìn)一步證明了H-NG在日常生活中的可靠性,。該系統(tǒng)還可以通過優(yōu)化自動化和閉環(huán)控制,、閉環(huán)設(shè)計，有效地提高治療效率,，提高患者的生活質(zhì)量,。
總之，閉環(huán)VNS系統(tǒng)已應(yīng)用于癲癇和帕金森病等疾病,。LL-VNS的刺激強(qiáng)度遠(yuǎn)低于VNS,，這意味著對器官的影響較小，不良影響較少,。在作者設(shè)計的閉環(huán)系統(tǒng)中,，當(dāng)房顫發(fā)生時，可以提醒患者及時按需治療,。同時,，基于納米發(fā)電機(jī)的閉環(huán)LL-VNS具有良好的抗心律失常和抗炎特性，可以大大提高刺激治療的靶向性,。在未來，該系統(tǒng)可以幫助促進(jìn)家庭健康監(jiān)測,，并降低臨床治療的成本。
索萊寶產(chǎn)品亮點
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