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2018-9-5 閱讀(1842)
去年下半年,，諾華的CART療法在美國獲批上市,。在人們?yōu)榭拱┬炉煼ㄕ駣^的同時，其價格也掀起了巨大的爭議,。顯然,，盡管諾華只對在接受Kymriad治療一個月后出現(xiàn)療效的患者收取，但47.5萬美元（折合人民幣超過300萬元）一個療程的天價,，仍足以讓大批患者望而卻步,。
然而，許多專業(yè)人士對這個“一次性治療”的定價卻并不驚訝,，甚至表示并不算高,。比如英國國家健康與護(hù)理研究所（NICE）的研究人員表示，CAR-T療法的價值其實(shí)可以高達(dá)50萬英鎊,。如果將其用作骨髓移植的過度,，預(yù)計CAR-T能夠?yàn)榛颊咛峁┢骄?.82個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），而目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)則為1.36個,。如果試圖用其治愈疾病,，CAR-T將提供11.18個 QALY，遠(yuǎn)高于按照傳統(tǒng)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)給出的1.11個QALY,。但無論如何它是如何的“物超所值”,，如果連“門檻”都邁不進(jìn)，對患者而言便依然是零,。
難道,，T細(xì)胞療法的成本真的不可能降低嗎？
并不一定,！畢竟生活經(jīng)驗(yàn)告訴我們,，新事物總是在初生時為昂貴，隨著技術(shù)與流程的改進(jìn),，都有降低成本的潛力,。舉個簡單的例子，全基因組檢測在本世紀(jì)初還需要數(shù)十億美金,，但不到二十年間,，這個數(shù)字已經(jīng)降到了萬分之一以下,。如今,，諾華的一個CART療程的價格能把全基因組測上個百來遍,。
那么T細(xì)胞療法究竟在哪些地方有降低成本的空間？讓我們一起來看一下,！
通用CAR-T
目前,，諾華的CART療法并非“通用型”，而是使用自體CART來進(jìn)行,。自體CART作為主流技術(shù)有著效果好,、免疫不排斥等優(yōu)點(diǎn)，但其“個性化”的制備決定了過程復(fù)雜,，也極大地拉高了價格,。我們都知道，“量產(chǎn)”能夠極大地降低成本,，所以,，如果異體CART療法，也就是“通用型”,，能夠克服移植物抗宿主?。℅VHD）等不良反應(yīng)的話，必將成為降低療法成本的極大希望,。
早在2015年,，Cellectis就已有過基于基因編輯技術(shù)的異體CAR-T療法的成功案例。預(yù)計Cellectis的異體CAR-T療法的一個供體可以提供高達(dá)500名患者的治療,，因此成本將降低到諾華的1/5左右,。而就在今年七月，來自Celyad的同種異體 CART 細(xì)胞產(chǎn)品在美國獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床,，這也是個非基因編輯的同種異體CART臨床項(xiàng)目,。未來，相信異體CART療法能夠推進(jìn)T細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化,，并大幅降低生產(chǎn)成本,。
基因編輯技術(shù)
除了少數(shù)非基因編輯的CAR-T療法外，自體性的T細(xì)胞療法需要從病人身上分離出免疫T細(xì)胞,，然后用基因編輯技術(shù),，給T細(xì)胞加入一個能識別特定腫瘤細(xì)胞的元素，令T細(xì)胞具有殺死該種腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體,。這也意味著,，基因編輯技術(shù)作為成本的環(huán)節(jié)之一，也有一定的降價空間,。尤其是2012年才報道的CRISPR,，目前已獲得學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可,。多家CRISPR技術(shù)研發(fā)公司已與各大制藥公司展開合作，有望改進(jìn)CART和TCRT免疫療法的安全性和有效性,。
冷鏈物流
你能想象把于患者而言如此重要的細(xì)胞交給幫你送快遞上門的小哥們嗎,？當(dāng)然不能。細(xì)胞保存條件遠(yuǎn)比普通物品苛刻,，更不用說不容半點(diǎn)閃失的救命細(xì)胞了,。因此，細(xì)胞治療公司基本都在建立自己的運(yùn)輸體系來確保細(xì)胞的活性,。顯而易見,，這又是一項(xiàng)高昂但也許可避免的成本。比起各個公司自己建立冷鏈運(yùn)輸體系,，如果有專業(yè)的“醫(yī)學(xué)快遞”來統(tǒng)一負(fù)責(zé),，無疑能夠?yàn)榧?xì)胞治療公司大幅“減負(fù)”。
事實(shí)上,，在美國已經(jīng)有人將目光投向了這個領(lǐng)域,，UPS已專門成立了健康管理事業(yè)部，其負(fù)責(zé)人認(rèn)為后勤運(yùn)輸是CAR-T產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵因素之一,，可直接影響到臨床的應(yīng)答和療效,。而中國較高的人口密度和越來越便捷的交通條件決定了快遞運(yùn)輸行業(yè)相比國外有更多的先天優(yōu)勢，相信空白很快能夠得到填補(bǔ),。
分工精細(xì)化
假如十個人要做一百條褲子,，是每人做十條比較快，還是把“做褲子”的流程分成十個工序,，流水線作業(yè)比較快,？顯然是后者。而且如果能夠依靠機(jī)器的幫忙,，那么速度還會更快,！“流水線”與“自動化”的概念從來都是改善效率的利器，即使是醫(yī)藥行業(yè)也不例外,。如今,，已經(jīng)有越來越多的大型企業(yè)將臨床前研究等研發(fā)環(huán)節(jié)外包給各個專做某個特定環(huán)節(jié)的企業(yè)，且這個趨勢正在愈演愈烈,。越來越明確的分工也讓整個行業(yè)看到了充分的效率提升空間,。效率有所提升，成本自然就會有所下降,。
此外,，越來越精細(xì)的分工必然會激發(fā)企業(yè)不斷升級研發(fā)水平與生產(chǎn)工藝。舉個例子,，在目前的實(shí)驗(yàn)方法下,，為病人準(zhǔn)備T細(xì)胞需要數(shù)周時間,，而且也很難衡量工程細(xì)胞的效果。而如果通過一種名為Strep-tagII的新合成蛋白標(biāo)記,，就可以提高T細(xì)胞生產(chǎn)速度,，大大減少培養(yǎng)時間（原來需14-20天，改良后可縮短至5天甚至更短）,，而且,，通過向T細(xì)胞受體的胞外域插入Strep標(biāo)簽,，可以將抗癌CAR-T細(xì)胞的選擇純度提高到95%,，而如果沒有Strep標(biāo)簽，CAR-T細(xì)胞的純度通常小于50%,。高純度,、短時間意味著顯著提升的產(chǎn)率，也意味著成本的下降成為可能,。
除了以上這些產(chǎn)業(yè)方面的改進(jìn)潛力之外,，新靶點(diǎn)的開發(fā)、新抗體的研發(fā),、CAR 分子的優(yōu)化等也都能夠在推動技術(shù)發(fā)展的同時,，幫助降低療法的成本。TCRT 雖然有著更高的技術(shù)壁壘,，但因其在實(shí)體瘤方面的更佳表現(xiàn),，也必將在未來有更多產(chǎn)出。
