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2025-3-14 閱讀(258)
隨著社會(huì)進(jìn)步人們生活水平的提高,，肥胖人群急劇攀升。肥胖不僅讓人困擾,，還能引發(fā)多種疾?。喝?型糖尿病、心臟病,、脂肪肝以及某些癌癥,。有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)到2030年，減肥藥市場(chǎng)將達(dá)到1500億美元,。
最近幾年,，以GLP-1受體激動(dòng)劑為代表的減肥藥，無疑是人類健康領(lǐng)域最偉大的突破之一,。2024年藥品中GLP-1受體激動(dòng)劑獨(dú)占倆席（Ozempic 和Mounjaro）且兩款藥物的全球銷售額均超百億美元,。但GLP-1受體激動(dòng)劑使用過程中，約10%會(huì)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而終止用藥,，這也為尋找更新迭代的減肥藥提供了方向,。
NK2R即神經(jīng)激肽-2受體 (Neurokinin-2 Receptor)， 是一種G蛋白偶聯(lián)受體,，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中,。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它參與調(diào)節(jié)情緒,、認(rèn)知等多種神經(jīng)活動(dòng),；在外周組織，特別是在平滑肌細(xì)胞上,，可調(diào)節(jié)胃腸道,、呼吸道等器官的生理功能,，在此方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。2024年11月13日,，丹麥科學(xué)家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 發(fā)表題為“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases"的文章,，發(fā)現(xiàn)了一種肥胖治療新靶點(diǎn)：神經(jīng)激肽2受體(NK2R)，基于該靶點(diǎn)開發(fā)的藥物長(zhǎng)效NK2R激動(dòng)劑可實(shí)現(xiàn)降低食欲+增加能量消耗的雙重作用,，提高胰島素敏感性,，且不會(huì)引起肌肉質(zhì)量下降。
constitution
NK2R 在調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗中的雙重作用
臨床上對(duì)于肥胖,、糖尿病發(fā)生可能性以及糖尿病的治療過程中一直以糖化血紅蛋白（HbA1c）作為關(guān)鍵檢測(cè)指標(biāo),，它是血液內(nèi)的葡萄糖與血紅蛋白結(jié)合體。糖化血紅蛋白家族由HbA1a,、HbA1b,、HbA1c組成，其中HbA1c占約70%,。HbA1c結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定,，血糖水平短暫波動(dòng)無法影響它的生成，使其在血液中的含量能夠保持穩(wěn)定水平,，因此以HbA1c為參考的血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果可反映人體在過去8~12周的血糖平均水平,。在Zachary等人的文章中，NK2R的表達(dá)與HbA1c水平高度相關(guān),。該團(tuán)隊(duì)對(duì)超過38萬的歐洲血統(tǒng)個(gè)體數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn),，一些與HbA1c有關(guān)的變異基因會(huì)使NK2R表達(dá)量上升，這些變異基因攜帶者體內(nèi)的NK2R表達(dá)水平顯著高于其他人群,，且肥胖率及脂肪占比更低,，這一數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明了NK2R在能量攝入及代謝調(diào)控方面起到關(guān)鍵作用。
在文章研究部分,，科研人員對(duì)肥胖模型小鼠注射了一種NK2R的天然配體激動(dòng)劑后發(fā)現(xiàn)這些肥胖小鼠體重在短期明顯下降,，分析結(jié)果表明小鼠的能量消耗顯著增加，食物攝入下降約20%,，且該代謝效應(yīng)并不依賴于瘦素（Leptin）信號(hào)通路,。此外，科研人員發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的NK2R激動(dòng)劑EB1002不僅使小鼠在單次注射后的7天內(nèi)體重持續(xù)下降約15%,，還能提高小鼠對(duì)胰島素的敏感性,，促進(jìn)白色脂肪組織攝取葡萄糖,，且能激活下丘腦弓狀核和室旁核神經(jīng)元來抑制因瘦素或黑皮質(zhì)素4受體缺失引起的高食欲狀態(tài),。這個(gè)結(jié)果表明該靶點(diǎn)可能在抗肥胖領(lǐng)域中，遠(yuǎn)比合并糖尿病的肥胖具有更廣泛的應(yīng)用前景,。
在患有心臟代謝疾病的肥胖的恒河猴中,，NK2R激動(dòng)劑顯著降低了體重,、血糖、甘油三酯和膽固醇水平,，并改善了胰島素抵抗,，這些結(jié)果表明NK2R激動(dòng)劑在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中也具有潛在的治療潛力。
NK2R細(xì)胞篩選模型
目前全球尚無靶向NK2R的藥物獲批上市,，甚至連開展臨床前的公司都很少,。不過新靶點(diǎn)的研發(fā)本身就是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的過程，相信不久將來,，將NK2R列入管線的公司會(huì)越來越多,。
為了助力NK2R藥物的研發(fā)，科佰生物及時(shí)開發(fā)了基于IP-One信號(hào)通路的NK2R細(xì)胞模型和基于β-Arrestin信號(hào)通路的細(xì)胞模型,，用于候選藥物早期機(jī)理研究,。
結(jié)果如下：
Figure 3. HTRF IP-One Assay with NK2R HEK293(C4).
Figure 4. Dose Response of Agonists in NK2R β-Arrestin CHO(C4).
