X染色體MECP2基因突變導(dǎo)致的雷特綜合征（Rett syndrome）,，是一種神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病,。它在人群中的發(fā)病率接近萬分之一,，表現(xiàn)為兒童的智力低下,、運動能力消退,、認知與社交障礙,、發(fā)生刻板行為甚至癲癇等,。雷特綜合征并不容易致死，但也尚無有效的治療方法,，使得成年患者依舊生活不能自理,。
更麻煩的是，該疾病只在嬰兒出生1-2年后才開始發(fā)病,，而在此前患兒的生長發(fā)育和生理表現(xiàn)一切正常,。在孕期，只有羊水穿刺進行基因檢測,，才可以對該疾病進行篩查,，這使得患兒往往在發(fā)病之后才被確診，為時已晚,。
來自德克薩斯兒童醫(yī)院Jan and Dan Duncan神經(jīng)科學(xué)研究所的Huda Y. Zoghbi教授團隊今年在Nature發(fā)表文章,，指出若在發(fā)病之前對小鼠進行針對性強化訓(xùn)練，可有效減輕雷特綜合征帶來的功能缺陷（doi:10.1038/s41586-021-03369-7）,。

實驗使用MeCP2雜合子雌性小鼠作為雷特綜合征模型,，這些雷特小鼠會在產(chǎn)后12周左右出現(xiàn)運動不協(xié)調(diào)的現(xiàn)象，并逐漸惡化,。研究人員將這些雷特小鼠分為三個組別,，分別為在早期就開始行為訓(xùn)練，晚期開始行為訓(xùn)練和不訓(xùn)練組,，并與野生型一起測試機能表現(xiàn)和神經(jīng)活動,。

實驗使用Ugo Basile公司的經(jīng)典轉(zhuǎn)棒儀測試動物的肢體運動能力，儀器自動測量了動物的掉落時間（圖一）,?？梢娊?jīng)過訓(xùn)練的動物都有著優(yōu)于未訓(xùn)練鼠的運動表現(xiàn)，其中早訓(xùn)組直到24周開始才出現(xiàn)與野生型的明顯差異,，說明早期訓(xùn)練使得動物的發(fā)病推遲了整整12周,。

動物的認知記憶能力由Morris水迷宮實驗進行評價（圖二a-e），,。ANY-maze行為學(xué)分析軟件自動分析了動物的逃離時間,、平臺象限停留時間和平臺穿越次數(shù)。在12周時，早訓(xùn)組的雷特小鼠與正常小鼠有著同樣的表現(xiàn),，顯著優(yōu)于晚訓(xùn)和不訓(xùn)組的雷特小鼠,，這一優(yōu)勢一直持續(xù)到了第16周,。在本實驗中,，ANY-maze還進行了高架十字、曠場,、三箱社交,、條件恐懼和網(wǎng)格爬行實驗的自動分析，聯(lián)系我們以獲得同款protocol!

為了探究行為早期訓(xùn)練帶來的神經(jīng)元活動變化,，團隊使用了FosTRAP技術(shù)標(biāo)記了在水迷宮任務(wù)中激活的神經(jīng)元,，發(fā)現(xiàn)無論在正常鼠還是雷特鼠中，皮層和海馬區(qū)域被激活的神經(jīng)元數(shù)量相當(dāng),。隨后團隊使用化學(xué)遺傳學(xué)方法（CNO+hM3Dq/hM4Di）,，在早期訓(xùn)練的小鼠中對這些水迷宮特異性神經(jīng)元進行激活或抑制操作。
表達hM4Di的鼠在注射CNO之后失去了之前持續(xù)訓(xùn)練所習(xí)得的空間記憶(圖3a-c),；表達hM3Dq的鼠在4周齡時進行了第一次為期4天的訓(xùn)練,，隨后在鼠籠中進行CNO注射而不是繼續(xù)持續(xù)訓(xùn)練，在測試時有著優(yōu)于對照（mCherry+CNO或hM3Dq+溶劑）的表現(xiàn)（圖3e-g）,。這一結(jié)果表明,，任務(wù)相關(guān)神經(jīng)元的重復(fù)激活，是早期訓(xùn)練提升雷特小鼠任務(wù)表現(xiàn)的關(guān)鍵,。
形態(tài)學(xué)和電生理結(jié)果還表明,，經(jīng)過早期訓(xùn)練的任務(wù)特異性神經(jīng)元有著更高的樹突復(fù)雜性和樹突棘密度，以及更高的自發(fā)激活&抑制性突觸后電流（sIPSC & sEPSC）頻率,。

這一研究表明,，如果能及早對新生兒進行基因診斷，并在癥狀發(fā)生前開展針對性訓(xùn)練,，很可能可以延緩雷特綜合征的發(fā)病時間,，并在發(fā)病后減輕患兒的癥狀。這一非侵入性的早期干預(yù)療法很可能改善病人一生的生活質(zhì)量,，惠及眾多家庭,。