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CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)控非臨床研究考慮要點
閱讀：1971發(fā)布時間：2020-9-30
近年來,，免疫治療經(jīng)歷了一系列突飛猛進(jìn)的發(fā)展，以特異性過繼免疫細(xì)胞療法及免疫檢查點抗體療法為代表的新型免疫治療技術(shù)因其在臨床研究中取得的顯著療效而成為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的焦點,。其中,，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T療法）因其在白血病,、淋巴瘤,、多發(fā)性骨髓瘤等病種的治療中展現(xiàn)出顯著的治療效果而成為國內(nèi)外研究的熱點。隨著我國對CAR-T技術(shù)的研究不斷深入,，國內(nèi)企業(yè)的積極布局和產(chǎn)業(yè)鏈的延伸,，我國的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)也在緊隨趨勢的發(fā)展。
原材和輔料及其質(zhì)量控制
1,、在CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的原材料和輔料通常都要考慮哪些因素,？
生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的原材料是指生產(chǎn)過程中所用的所有生物原材料和化學(xué)原材料,，它們不是CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的目標(biāo)組成成份，如培養(yǎng)基,、PBMC分離試劑,、T細(xì)胞分選試劑、激活劑,、細(xì)胞因子(如IL-2,、IL-7及IL-15)、血清或血清替代物等,。而CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的輔料是指其產(chǎn)品配方中所使用的輔助材料,，是其細(xì)胞產(chǎn)品中的成份，如人血白蛋白,、人血小板提取物,、凍存液(如DMSO)等。
一個完整CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的制備過程包括基因載體物質(zhì)的制備及CAR-T細(xì)胞終產(chǎn)品的制備兩個大的生產(chǎn)環(huán)節(jié),，同時,，載體物質(zhì)的制備又包括質(zhì)粒載體制備和/或病毒載體制備工藝過程，因此,，在考慮選擇原材料時,，不僅要考慮CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品制備過程中所用的原材料，也要考慮基因載體物質(zhì)制備過程中所用的原材料(不包括生產(chǎn)的起始原材料,，如細(xì)胞基質(zhì)和菌毒種),，如細(xì)菌及細(xì)菌培養(yǎng)基、牛血清,、添加因子,、轉(zhuǎn)染試劑(如鈣轉(zhuǎn)試劑、PEI,、Lipo2000等)以及核酸酶等等。如果在CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中還使用了自制的試劑和材料,，還要考慮制備這些自制試劑中的原材料,。
在早期的基礎(chǔ)研究時，研究者對原材料及輔料的關(guān)注可能不足,，但由于原材料和輔料對產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性均有重要影響,，因此，一旦準(zhǔn)備進(jìn)入產(chǎn)品開發(fā)階段,，研發(fā)人員就要盡早開展原材料及輔料的評估及篩選,，而且在臨床過程中要進(jìn)一步開展相關(guān)的研究，在確證性臨床前應(yīng)完成充分的質(zhì)量評估工作,。
2,、轉(zhuǎn)導(dǎo)/轉(zhuǎn)染T細(xì)胞的病毒載體/質(zhì)粒載體是否可按照原材料管理,？
CAR-T細(xì)胞是基因治療的ex vivo方式，通過病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)或質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染,，將CAR基因轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中從而獲得CAR-T細(xì)胞,，雖然它們未轉(zhuǎn)染的部分在后續(xù)的T細(xì)胞擴(kuò)增及洗滌過程中經(jīng)驗證可被去除，但其所攜帶的遺傳物質(zhì)則是CAR-T細(xì)胞的重要組成部分且是使T細(xì)胞具有腫瘤殺傷活性的重要基礎(chǔ),，這一點與生產(chǎn)中所用的原材料的特性*不同,，其質(zhì)量對CAR-T細(xì)胞具有重要影響，因此,，轉(zhuǎn)導(dǎo)/轉(zhuǎn)染T細(xì)胞的病毒載體/或質(zhì)粒載體按照產(chǎn)品的理念進(jìn)行管理更為合理,。
但同時也還需要考慮到，也正是因其不直接進(jìn)入患者體內(nèi),，在后續(xù)的細(xì)胞擴(kuò)增及CAR-T制劑工藝中會有稀釋或洗滌步驟,，因此，通過驗證可證明后續(xù)工藝可以降低其殘留的風(fēng)險,，則可以結(jié)合工藝驗證的結(jié)果制定更為合理的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),。
3、如何進(jìn)行原材料和輔料的選擇和風(fēng)險控制,？
在CAR-T細(xì)胞制備過程中使用的原材料有藥用級別的(如IL-2),，也有非藥用級別的(如IL-7)；有的原材料在國外被批準(zhǔn)用于藥品生產(chǎn),，但尚未在國內(nèi)獲得注冊,，如某種CD3/CD28磁珠；有的同一種試劑分別存在藥用級別和非藥用級別,，非藥用級又分為GMP級別及研究用級別,；有的試劑是生物源性材料，如病毒制備中會用到的牛血清和胰酶,；有的試劑甚至要自行制備等,，面對如此復(fù)雜的情況，CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的研究者就需要考慮采用何種方法選擇以及控制原材料,。
原材料的選擇是基于風(fēng)險評估的原則,，通常會有以下幾種考慮：
(1) 在產(chǎn)品研發(fā)早期就開始設(shè)計所用原材料的類別并分析其可能的風(fēng)險，可根據(jù)我國現(xiàn)行版《中國藥典》三部中“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”及國外相關(guān)技術(shù)要求對原材料的風(fēng)險等級進(jìn)行評估并分類,，同一種試劑或材料,，優(yōu)先選擇低風(fēng)險級別的，如藥用無菌制劑優(yōu)于藥用制劑,，藥用級優(yōu)于非藥用級,、GMP級優(yōu)于非GMP級、非動物源性優(yōu)于動物源性材料等；
(2) 根據(jù)對每一種原材料風(fēng)險評估的結(jié)果建立相關(guān)的質(zhì)量檢測項目,、檢測方法及放行標(biāo)準(zhǔn),，并在產(chǎn)品研發(fā)過程中不斷分析關(guān)鍵原材料質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并不斷改進(jìn)關(guān)鍵原材料的質(zhì)量要求,。
(3) 對于研究級別的生物源性的原材料,，不僅要設(shè)置它們的安全性質(zhì)控項目，如無菌,、內(nèi)毒素,、支原體、分枝桿菌及外源病毒污染的檢測等,，還要考慮它們的純度,、效價或?qū)?xì)胞活化、增殖的生物學(xué)效力的質(zhì)控項目,。動物源性材料的質(zhì)量控制,，如牛血清，需至少按照已有的國家標(biāo)準(zhǔn)或要求進(jìn)行原材料質(zhì)控及放行,；
(4) 對于自行研制的原材料,，如某種特殊要求的細(xì)胞因子，不僅需要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，還需要有制備工藝及其工藝驗證等數(shù)據(jù)支持,，有的高風(fēng)險的原材料甚至可能還會要求開展動物體內(nèi)的安全性評估。此類原材料的檢測要求需要根據(jù)其使用方式,、下游工藝的清除驗證數(shù)據(jù)以及潛在風(fēng)險來確定,。
輔料的選擇及控制要求同樣是基于風(fēng)險評估的原則，因輔料是與CAR-T產(chǎn)品一同進(jìn)入患者體內(nèi),，因此,，選擇低風(fēng)險的輔料以及嚴(yán)格控制輔料風(fēng)險是基本原則，如一種輔料同時存在幾種風(fēng)險等級來源時,，應(yīng)選用風(fēng)險等級低的輔料,；對于高風(fēng)險等級的輔料，應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)的早期評估使用這些輔料的必要性,，并尋找其他替代物或替代來源,。
4、在載體物質(zhì)或CAR-T細(xì)胞終產(chǎn)品中是否需要進(jìn)行原材料殘留的質(zhì)量檢測,？
在載體物質(zhì)或CAR-T細(xì)胞終產(chǎn)品中是否進(jìn)行原材料的殘留控制，主要考慮兩個方面,，一個是根據(jù)原材料的風(fēng)險級別,，評估載體純化工藝或CAR-T細(xì)胞制備工藝對其去除能力，二是對于風(fēng)險高的原材料除了評估去除能力外，還需要在載體或CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品制備的適工藝階段或終產(chǎn)品終進(jìn)行殘留量檢測的控制并建立控制標(biāo)準(zhǔn),，如慢病毒工藝中使用的降解DNA的核酸酶Benzonase的殘留控制,，牛血清白蛋白殘留量的檢測等。
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| OriGen | CS50 | 10-30mL凍存袋 | 藥包材 中國DMF受理號 |
| OriGen | CS50N | 10-30mL凍存袋,，N型管路,， | 藥包材 中國DMF受理號 |
| OriGen | CS250 | 30-70mL凍存袋 | 藥包材 中國DMF受理號 |
| OriGen | CS250S | 30-70mL凍存袋 | 藥包材 中國DMF受理號 |
| OriGen | CS250N | 30-70mL凍存袋，N型管路,， | 藥包材 中國DMF受理號 |
| OriGen | CS500 | ,55-100mL凍存袋 | 藥包材 中國DMF受理號 |
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