 | 重慶市華雅干細胞技術有限公司 |
15021010459
在線溝通：
顏先生 （經(jīng)理）
- 電話：
- 400-021-2200
- 手機：
- 15021010459
- 傳真：
- 023-63419626
- 聯(lián)系我時,，
- 告知來自化工儀器網(wǎng)
- 個性化：
- www.hystemcell.cn
- 商鋪網(wǎng)址：
- http://sorrent.com.cn/st275923/
- 公司網(wǎng)站：
- https://www.ys-bio.cn/
人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則
閱讀：2588發(fā)布時間：2013-12-02
| 提 供 商： | 重慶市華雅干細胞技術有限公司 | 資料大?。?/th> | 134.6KB |
|---|---|---|---|
| 資料圖片： | 查看 | 下載次數(shù)： | 1007次 |
| 資料類型： |
PDF 文件  |
瀏覽次數(shù)： | 2588次 |
一、序言
體細胞治療是指應用人的自體,、同種異體或異種（非人體）的體細胞,，經(jīng)體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法。這種體外操作包括細胞在體外的傳代,、擴增,、篩選以及藥物或其他能改變細胞生物學行為的處理。經(jīng)過體外操作后的體細胞可用于疾病的治療,，也可用于疾病的診斷或預防,。體細胞治療具有多種不同的類型，包括體內(nèi)回輸體外激活的單個核白細胞如淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）,、腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）,、單核細胞、巨噬細胞或體外致敏的殺傷細胞（IVS）等等,；體內(nèi)移植體外加工過的骨髓細胞或造血干細胞,；體內(nèi)接種體外處理過的腫瘤細胞（瘤苗）；體內(nèi)植入經(jīng)體外操作過的細胞群如肝細胞,、肌細胞,、胰島細胞、軟骨細胞等等,。
由于體細胞治療的zui終制品不是某一種單一物質(zhì)而是一類具有生物學效應的細胞,，其制備技術和應用方案具有多樣性、復雜性和特殊性,，因此不能象一般生物制品那樣制訂出適合于每一種方案的具體標準，本指導原則只提出一個共同的原則,，具體的申報資料和應用方案應根據(jù)本技術指導原則加以準備,、申請和實施,。對每個方案的整個操作過程和zui終制品必須制定并嚴格執(zhí)行（實施）標準操作程序，以確保體細胞治療的安全,、有效,。
二、申報資料
（一）體細胞治療制劑的名稱,、選題目的與依據(jù),、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況
1．申請表
2．體細胞治療制劑的名稱及命名依據(jù)
3．選題的目的和立題依據(jù)
4．國內(nèi)外有關該制劑的研究現(xiàn)狀、生產(chǎn)及臨床應用情況（包括查詢情況）
5．臨床應用的風險性評估
（二）體細胞的采集,、分離和檢定
1．體細胞類型和供體的情況
（1）體細胞類型
須指出細胞來源是屬于自體,、同種異體、異種還是細胞系,。必須提供細胞的組織來源及細胞類別的確證資料,，其中包括形態(tài)生化或表面標志等。
（2）供體
若體細胞來源于同種異體,，需說明供體的年齡,、性別，供體必須符合國家對獻血員的要求,，并提供測試的方法及符合條件的依據(jù),。供體必須經(jīng)過檢驗證明HBV抗原、抗HCV,、抗HIV-1/2,、梅毒抗體、細菌,、霉菌均為陰性,，必要時需說明供體的既往病史、家族史等臨床資料,。對于那些需通過激活體內(nèi)免疫功能發(fā)揮作用或需體細胞在體內(nèi)長期存活的體細胞治療項目,，除ABO血型外，還必須對供體做HLA-I類和II類分型檢查,，并證明與受體（病人）相匹配,，同時提供檢測方法和依據(jù)。
若體細胞來源于動物,，必須提供動物的來源,，遺傳背景，健康證明（如重要病原體,，包括人畜共患疾病的病原體）,，飼養(yǎng)條件，應用此類體細胞的必要性和安全性。
（3）細胞系
若采用細胞系進行體細胞治療,，應按國家相關規(guī)定進行主細胞庫,、種子細胞庫及生產(chǎn)細胞庫三級細胞庫的建立及管理。應詳細記述細胞的來源,、鑒別標志,、保存、預計使用壽命,，在保存和復蘇條件下穩(wěn)定性的依據(jù),。生產(chǎn)細胞庫不應含有可能的致癌因子，不應含有感染性外源因子,，如細菌,、霉菌、支原體及病毒,。
2．體細胞的采集
應對采集體細胞的技術方法的安全性,、可行性、穩(wěn)定性進行充分論證,，應提供體細胞采集技術的標準操作程序,，應說明采集體細胞的地址/環(huán)境，所用的設備和設施,、保存和運輸?shù)沫h(huán)節(jié)和條件,，預防微生物及病毒等有害因子污染的方法，預防共用設備和設施可能帶來的交叉污染等措施,。
3．體細胞的分離
應詳細規(guī)定分離體細胞用的方法,、材料及設備，應提供在此過程中所用的各種材料的資料,，如果是購買的原材料,，應有供應商/制造商提供的產(chǎn)品說明及分析合格證明。
當應用單克隆抗體進行有關操作時,，應參照國家藥品管理當局有關規(guī)定進行,。
4．體細胞的檢定
在體細胞采集及分離過程中的適當階段，應對體細胞進行質(zhì)控檢定,，包括采集與分離體細胞的收率,、存活率、純度,、均一性等,。應詳細說明檢定體細胞所用的方法、材料及設備,，并制定合格標準,。
（三）體細胞的體外操作
1．培養(yǎng)基
（1）所有成分應有足夠純度（例如水應符合注射用水標準）,，殘留的培養(yǎng)基或受者不應有明顯影響。每個培養(yǎng)細胞的部門應保證所用的各種成分的質(zhì)量都經(jīng)過鑒定,，并制定標準規(guī)格,。若用商業(yè)來源的培養(yǎng)基，應由廠商提供全部培養(yǎng)基成分資料,。
（2）血清的使用
除能證明體細胞培養(yǎng)或激活需要血清外，應避免使用任何血清,。不得使用同種異體人血清或血漿,。如必須使用動物血清，應考慮每批血清都應對潛在的外源因子（包括人的病原體）進行檢查,、篩選,。例如，牛血清應進行病毒和支原體污染的檢查篩選等,。
（3）人血液成份的應用
若培養(yǎng)基中含有人的血液成份,，如白蛋白及轉鐵蛋白，應說明其來源,、批號,、質(zhì)量檢定合格報告，應盡可能用已批準上市的產(chǎn)品,。
（4）條件培養(yǎng)基的應用
在體細胞培養(yǎng)中使用細胞培養(yǎng)來源的條件培養(yǎng)基時,，有可能增加了制劑的危險性及降低產(chǎn)品的一致性。因此,，盡可能確定條件培養(yǎng)基的必要成份,，以及嘗試用確定的試劑取代條件培養(yǎng)基。在應用條件培養(yǎng)基時應考慮以下幾點：
①應詳細提供條件培養(yǎng)基的來源,、加工及使用說明,。
②當用供者（人）細胞制備條件培養(yǎng)基時，應對供者按獻血員標準進行傳染因子的檢查,。
③當用自體細胞制備條件培養(yǎng)基時,，應減少傳播病毒性疾病的危險，病毒在體外擴增的能力亦應考慮,。
（5）抗生素的應用
培養(yǎng)基中盡量避免使用內(nèi)酰胺類抗生素,。若采用青霉素類抗生素，應做青霉素皮試,，該細胞制劑應標明加用的抗生素,，并不得用于已知對該藥過敏的患者。另外,，應做不加抗生素的培養(yǎng)對照,，以證明能夠保持無菌,。
（6）其他成份
應充分說明體細胞培養(yǎng)和激活時所采用的有絲分裂原、抗體,、細胞因子,、化學物質(zhì)，以及培養(yǎng)物,。應盡可能采用國家批準臨床應用的產(chǎn)品,。如上述成份的生產(chǎn)廠家已獲國家批準臨床應用，可以引用該批件,。如上述成份的生產(chǎn)廠家未獲國家批準臨床應用,，應參照國家對相應產(chǎn)品的質(zhì)控要點，提供質(zhì)量標準,，并對每批產(chǎn)品提供詳盡的質(zhì)量檢定報告,。
（7）培養(yǎng)基的檢定
對每批制成的培養(yǎng)基（例如已加入血清及生長添加物等）應進行無菌試驗，以及對擬給病人用的體外培養(yǎng)細胞的激活及/或支持生長試驗,。
2．生產(chǎn)過程
生產(chǎn)部門對制備工藝流程應有詳細的標準操作程序和適時修訂的程序,。收獲時應保留細胞及培養(yǎng)基樣品，供檢定用,。若細胞培養(yǎng)技術有改進,，則應評估對細胞得率、生物學效應,、均一性及純度的影響,。
應敘述保證細胞批同一性和防止交叉污染的質(zhì)量控制系統(tǒng)，以及適用于長期培養(yǎng)時定期進行的和在體外培養(yǎng)后輸注前對所有培養(yǎng)物進行的質(zhì)量控制系統(tǒng),。
3．質(zhì)量控制
應對所有成份分離,、培養(yǎng)及zui后處理細胞所用的器具進行質(zhì)量控制。各種成份都應進行同一性及污染物檢查,。有生物活性的成份還應進行功能檢定,。批記錄應予保存，該記錄應反映制備每批體細胞的所有步驟,，記載每一成份的批號及所有檢定結果,。
（四）體細胞制劑的檢定與質(zhì)量控制
各批體細胞的檢定包括為驗證操作過程對zui初數(shù)批體細胞所進行的檢定及在操作過程做任何改變后進行的檢定，以及確定安全性和生物學效應等對每批體細胞所進行的檢定,，應依據(jù)實施方案制定合格標準,。
1．每批體細胞的檢定
（1）得率及存活率：于回輸前應進行體細胞得率及存活率檢定。
（2）每批細胞來源的確認：應注明供者的來源并加以標記或確定批號,。
（3）無菌試驗：每批培養(yǎng)的體細胞在患者輸注前均應進行無菌試驗,。建議在培養(yǎng)開始后3～4天起每間隔一定時間取培養(yǎng)液樣品，包括患者回輸前24小時取樣,，按現(xiàn)行版《中國藥典》生物制品無菌試驗規(guī)程進行,。在患者使用前,，取培養(yǎng)液及/或沉淀物用丫啶橙染色或革蘭染色，追加一次污染檢測,。
進行長期培養(yǎng)的體細胞,，應進行支原體檢查。對大多數(shù)自體體細胞產(chǎn)品而言,，有效期很短,，因此有些試驗（如支原體檢測）可能對制品的應用來說耗時太長，但每批制品的留樣檢測是必需的,，其結果可以為制品的質(zhì)量控制提供完整資料,。雖然單個病人應用的體細胞不會等到檢測完成后再回輸，但是如果留樣發(fā)現(xiàn)陽性結果或發(fā)現(xiàn)幾次陽性結果后,，應及時對生產(chǎn)過程進行檢查。如果在體細胞制備的早期發(fā)現(xiàn)有污染的情況,，應終止該批體細胞制品的繼續(xù)制備,。如果某些檢測結果在制品應用時還無結果，應說明可獲得結果的時間,。
（4）體細胞的純度與均一性
在體細胞回輸前,，應證明其純度和均一性已達到可應用水平。
對于經(jīng)過數(shù)代培養(yǎng)的體細胞應進行細胞的鑒定及無污染檢查,，以保證未被其他類型細胞污染或取代,。
對于體細胞體外操作中所用的非人用成份應測定其成品中的含量，并制定相應的*,。
（5）生物學效應
如有可能,，應盡量檢測每批體細胞的生物學效應，例如體細胞具有的某種生物學功能,，分泌某種產(chǎn)物的能力,，表達某種標志的水平等。
2．體細胞制劑的檢定（申報臨床前完成）
檢定項目：
（1）體細胞制品的得率和存活率：
（2）體細胞制品的純度和均一性或特征性表面標志：
（3）體細胞制品的生物學效應,；
（4）體細胞制品外源因子的檢測包括：
·細菌
·真菌
·支原體
·病毒
·內(nèi)毒素
（5）體細胞制品其他添加成份殘余量的檢測（如牛血清蛋白,、抗體、血清,、抗生素,、固相微粒等）。
3．體細胞制劑的制造及檢定過程,，及原始記錄和中國藥品生物制品檢定所的復核檢定報告,。
4．體細胞制劑的穩(wěn)定性
根據(jù)穩(wěn)定性的實驗結果確定有效期，說明體細胞制劑的保存條件,、保存液的成份與配方,。如果體細胞在處理之前,、處理當中或處理之后需由一地運到另一地，應說明運輸條件對保存體細胞存活率和功能的影響,，應確保運輸過程中體細胞制品達至上述檢定標準,。應提供運輸容器能適用運輸材料的合格證明。若體細胞制品經(jīng)凍存后繼續(xù)用于病人,。應在凍融或再擴增后進行上述檢定,，達到檢定標準。
（五）體細胞治療的臨床前試驗
1．安全性評價
（1）生長因子依賴性細胞,，對其生長行為必須予以監(jiān)測,，若某細胞株在傳代過程中失去對該生長因子的依賴，不能再予以使用,。
（2）對同種異體細胞的移植,，必須從免疫學方面提供其安全性依據(jù)。
（3）對異種細胞,，必須提供該異種細胞在體內(nèi)存活的時間及安全性的依據(jù),。
（4）毒性試驗
盡可能模擬臨床回輸方式，高于臨床用量的相同組織類型的動物體細胞制品回輸入動物體內(nèi),，觀察其毒性反應,、過敏反應、局部刺激反應,。對特殊來源的體細胞,，按具體情況制定毒性反應的評價方法。
（5）致癌試驗
對于某些長期培養(yǎng)的體細胞,，應進行致癌性試驗,。
①體外試驗：軟瓊脂克隆形成試驗
②體內(nèi)試驗：采用裸鼠試驗，按國家藥品管理當局有關細胞株檢定和質(zhì)量控制要求進行,，應證明經(jīng)體外處理后已失去生長和增殖能力,。
（6）對于體細胞終制品所用的附加物，應視為體細胞制品的一部分,，應做動物毒性試驗,。
2．有效性評價
（1）體細胞的表型
應提供該類體細胞的形態(tài)學、表面標志等,，該體細胞應具有預期的功能如分泌某種產(chǎn)物（或因子）,，可通過體外試驗加以檢測。
（2）體外試驗
檢測體細胞制品的生物學效應如細胞毒效應,、免疫誘導/增強或抑制效應,、造血細胞增殖能力等。
（3）體內(nèi)試驗
如果有可能以動物模型來進行,，臨床前試驗應測定體細胞制品在體內(nèi)生物學功能及其治療效果,。
若某種體細胞治療方法,，因種屬特異性等原因無法用動物模型體內(nèi)試驗來證實其有效性，應做特別說明,，并提供和引證有效性的其它依據(jù),。
（六）體細胞治療臨床試驗方案
1．臨床試驗方案除參照國家有關臨床研究的規(guī)定外，必須包括所選用的病種,、病人的年齡范圍,、性別、疾病的發(fā)展階段（臨床分期）,、試用的病例數(shù),、事前制定病例選擇與淘汰的標準。
2．給藥的方式,、劑量,、時間及療程。如果通過特殊的手術條件導入治療制品,，必須提供詳細的操作過程,。
3．評估療效的客觀標準，包括臨床指和實驗室檢測項目,。
4．評估毒副作用及其程度的標準及終止治療的標準、以及監(jiān)控毒副作用必須的臨床與實驗室檢測的項目,。
（七）研制及試用單位及負責人資格認證
提供研究與臨床單位的全部主要研究人員和臨床工作人員（包括負責醫(yī)師,、護士和實驗室操作人員）的工作簡歷及從事與實施該項體細胞治療方案有關的經(jīng)驗。提供研究單位從事符合GMP生產(chǎn)臨床制品的條件和證明以及臨床單位實施該方案的醫(yī)療條件,。
（八）體細胞治療倫理學考慮
詳細要求參見國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的GCP有關規(guī)定,。
——華雅干細胞整理上傳
以上信息由企業(yè)自行提供,，信息內(nèi)容的真實性,、準確性和合法性由相關企業(yè)負責，化工儀器網(wǎng)對此不承擔任何保證責任,。 溫馨提示：為規(guī)避購買風險,，建議您在購買產(chǎn)品前務必確認供應商資質(zhì)及產(chǎn)品質(zhì)量。