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2023年7月17日,，武漢大學(xué)鄭凌、華中科技大學(xué)黃昆及陳紅共同通訊在Nature Communications 發(fā)表題為“A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury"的研究論文,，該研究報道腎小管特異性敲除Kim1可減輕順鉑或缺血/再灌注誘導(dǎo)的雄性小鼠急性腎損傷,。在機制上，在AKI上下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子陰陽1（YY1）與KIM1的啟動子結(jié)合并抑制其表達,。

近年來,，腎病作為繼腫瘤、心臟病之后的第 三大“殺手",，全球發(fā)病率呈逐年上升的趨勢,。其中急性腎損傷（AKI）具有很高的發(fā)病率和死亡率。腎損傷分子-1(KIM1)是一種新型的 I 型跨膜糖蛋白,，屬于免疫球蛋白基因超家族,。由甲肝病毒受體-1（HAVcr-1）基因編碼，其蛋白結(jié)構(gòu)如圖 1 所示,，胞外片段由一個粘液素功能區(qū)連接一個由六個半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區(qū)構(gòu)成,。正常情況下，腎臟組織幾乎不表達 Kim-1蛋白,，但是在腎臟損傷后數(shù)小時內(nèi) Kim-1 的表達水平即顯著升高,。腎損傷分子 1 在腎小管損傷后急劇上調(diào)，并可作為各種腎臟疾病的生物標志物,。然而,，KIM1在 AKI 進展中的確切作用和潛在機制仍不清楚。

圖 1

損傷誘導(dǎo)的KIM1與死亡受體5（DR5）的ECD結(jié)構(gòu)域結(jié)合,，后者通過促進其多聚化來激活DR5和下游caspase級聯(lián)反應(yīng),，從而誘導(dǎo)腎細胞凋亡并加劇AKI。合理設(shè)計的多肽阻斷KIM1-DR5與相互作用表現(xiàn)出對AKI的腎保護作用,?？傊撗芯拷沂玖薡Y1-KIM1-DR5軸在AKI發(fā)生發(fā)展中的作用機制,，為進一步探索其作為治療靶點提供了新的思路,。

急性腎損傷的特點是腎小球濾過率（GFR）急劇下降，導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率,。每年,，大約有 1330 萬名新診斷 AKI 患者，導(dǎo)致 170 萬人死亡,。此外,，從 AKI 中恢復(fù)不全的患者很容易隨后發(fā)展為慢性腎臟病 (CKD)，并最終發(fā)展為不可逆的終末期腎病 (ESRD),。

腎小管細胞凋亡是腎損傷的病理特征,。動物模型和臨床數(shù)據(jù)表明腎小管細胞凋亡在 AKI 進展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。此外，幾種腎臟保護劑通過減少腎小管細胞凋亡來改善 AKI,。同時對兩個凋亡基因Bax和Bak進行腎小管特異性敲除,，可減弱腎小管凋亡并改善 AKI。由死亡受體 5 (DR5) 多聚化引發(fā)的細胞凋亡導(dǎo)致 Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域 (FADD) 的募集,，以誘導(dǎo)死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物 (DISC) 的形成,，從而激活 caspase 級聯(lián)。KIM1 是否調(diào)節(jié)細胞凋亡,，尤其是 AKI 中 DR5 介導(dǎo)的細胞凋亡,，目前尚不清楚。

圖 2

文中,，研究團隊也對炎癥因子IL-6 （Absin：abs520004）與TNFA等炎癥因子進行檢測 ,，研究證明炎癥因子與KIM1表達成正相關(guān)表達。

圖 3

該研究中揭示的 YY1-KIM1-DR5 軸提示了 AKI 治療的多個潛在干預(yù)目標,。首先,，鑒于上調(diào)的 KIM1 在 AKI 中的有害作用，以及 YY1 的上調(diào)對 AKI 的有益影響,，該研究支持進一步研究 YY1 激動劑的開發(fā),。其次，制霉菌素是一種先前報道的 DR5 多聚化干擾劑,，其確切的工作機制需要進一步研究,，它抑制 DR5 的多聚化并防止順鉑誘導(dǎo)的細胞死亡。因此,，可以進一步探索開發(fā)特異性有效的DR5抑制劑用于AKI治療,。最后，研究數(shù)據(jù)表明 KIM1-DR5 相互作用在 AKI 惡化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,。因此,，通過計算機分子模擬和合理設(shè)計，研究獲得了一組阻斷KIM1-DR5相互作用的拮抗肽,，其中肽P2顯著阻斷KIM1-DR5相互作用,，并在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出腎損傷保護作用。未來阻止 KIM1-DR5 相互作用的努力可以采用抗體和小分子藥物等其他工具,?？傊撗芯勘砻髂I小管特異性Kim1敲除可緩解順鉑和 IR 損傷的 AKI，揭示 YY1-KIM1-DR5 軸在 AKI 進展中的作用,，該研究還通過靶向 YY1-KIM1-DR5 軸為 AKI 治療提供了概念驗證。

參考文獻：

1.Yang C, Xu H, Yang D, et al. A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4261.

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