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在過(guò)去的幾個(gè)世紀(jì)里,，腫瘤的概念已經(jīng)從一個(gè)異常增殖細(xì)胞的簡(jiǎn)單聚集演變成一個(gè)高度組織的“器官"。構(gòu)成腫瘤的各種成分被稱為腫瘤微環(huán)境,，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，包括但不限于巨噬細(xì)胞,、DC（dendritic cell）,、中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞,、T細(xì)胞,、CAF（tumor associated fibroblast）等多種細(xì)胞被招募到腫瘤細(xì)胞周圍的微環(huán)境中，與ECM（extracellular matrix）等元素共同構(gòu)成TIME（tumor immune microenvironment）（圖1）,。

圖1 TIME的組成

在Binnewies M等人的報(bào)告中,，將TIME分為三種類型 （圖2）：I類，在腫瘤核心中廣泛存在免疫細(xì)胞但CTLs（細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞）相對(duì)缺乏的TIMEs稱為I-E（infiltrated-excluded）TIMEs,，缺乏激活標(biāo)記物的表達(dá)和腫瘤核心的排斥是免疫忽視的特征,，在這種免疫狀態(tài)下，適應(yīng)性免疫無(wú)法識(shí)別或?qū)Σ≡w或惡性腫瘤做出反應(yīng),，該腫瘤也稱為"冷"腫瘤,；II類，I-I（infiltrated-inflamed）TIMEs被認(rèn)為是免疫“熱"腫瘤,，其特征是表達(dá)PD-1的CTLs和表達(dá)免疫抑制PD-1配體PD-L1的白細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的高度浸潤(rùn),；III類 I-I TIMEs的一個(gè)子類，稱為TLS-TIMEs,，該類型顯示出了TLSs（tertiary lymphoid structures）的組織學(xué)證據(jù),，其細(xì)胞組成類似于淋巴結(jié)中的淋巴結(jié)，TLSs通常但并不總是與良好的預(yù)后相關(guān),。

圖2 三種類型的TIME結(jié)構(gòu)圖,。a, I-E類型TIMEs的特征是腫瘤核心排除CTLs。I-E TIMEs中的CTLs沿腫瘤外周出現(xiàn),，與Ly6Clo F4/80+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞接觸或“卡在"纖維化巢中,。b, I–I TIMEs由大量的表達(dá)PD-L1的腫瘤和髓系細(xì)胞，及以Grzb,、IFNγ和PD-1表達(dá)為特征的高度激活的CTLs定義,。c, TLS-TIMEs具有含有TLSs的組織學(xué)證據(jù)，聚集了多種免疫細(xì)胞,，其成分與淋巴結(jié)中的相似,，包括B細(xì)胞,、樹突狀細(xì)胞和Treg細(xì)胞。

TIME的復(fù)雜性是由于不受控制的癌細(xì)胞增殖,、代謝和缺陷的血管發(fā)育等一系列過(guò)程引起的,。酸性pH條件、缺氧,、內(nèi)源性H2O2和ECM蛋白表達(dá)的改變是TIME的重要標(biāo)志,，它在腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。酸性pH值通過(guò)促進(jìn)VEGFA（vascular endothelial growth factor A）和IL‐8（interleukin-8）等血管生成因子的表達(dá),，是癌細(xì)胞遷移和侵襲的主要參與者之一,，酸性pH來(lái)自于膜蛋白如ATP酶等的厭氧糖酵解排泄質(zhì)子(H+)和乳酸。另外,，低氧這一特征也在許多TIME中發(fā)現(xiàn),，位于腫瘤中心位置的細(xì)胞由于與現(xiàn)有血管的距離遠(yuǎn)出現(xiàn)缺氧情況，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)被剝奪,，因此,，腫瘤細(xì)胞會(huì)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)的血管生成因子，如VEGF,，以克服增殖限制,，然而，新生血管正常血管相比具有一定的缺陷,，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞具有間隙,，導(dǎo)致血管滲漏和非層流，進(jìn)而導(dǎo)致灌注的不連續(xù)性,，使血液凝固和局部組織水腫,。

腫瘤免疫微環(huán)境像一個(gè)腫瘤免疫促進(jìn)與抑制的戰(zhàn)場(chǎng)，腫瘤免疫的過(guò)程包括（圖3）：1）腫瘤細(xì)胞發(fā)生死亡并釋放細(xì)胞相關(guān)抗原,；2）樹突狀細(xì)胞捕獲抗原經(jīng)加工后通過(guò)MHC（Major histocompatibility complex）將抗原呈遞至·細(xì)胞外；3）在多種細(xì)胞因子的作用下使T細(xì)胞啟動(dòng)和激活,；4）在趨化因子如CX3CL1,、CXCL9等的作用下T細(xì)胞招募至腫瘤部位；5）活化后的T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤位置,；6）活化的T細(xì)胞對(duì)相應(yīng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別,；7）T細(xì)胞通過(guò)分泌顆粒酶、穿孔素等殺死腫瘤細(xì)胞,。在這一過(guò)程中,，腫瘤細(xì)胞也通過(guò)各種作用衍生出了對(duì)抗免疫的機(jī)制，如a減少具免疫原性抗原的表達(dá),；b通過(guò)多種機(jī)制如分泌免疫抑制因子IL-6,，IL-10使DC功能紊亂抑制其抗原遞呈能力；c抑制T細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)；d 免疫抑制細(xì)胞如M2類型的巨噬細(xì)胞,、MDSC（myeloid‐derived suppressor cell）的調(diào)節(jié)作用,；e免疫抑制信號(hào)通路的激活及免疫抑制方面的代謝的增強(qiáng)如無(wú)氧糖酵解引起的酸性環(huán)境等等，這些過(guò)程最終導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,。

針對(duì)腫瘤的治療方面,，在過(guò)去的十年里發(fā)生了一場(chǎng)新的變革，腫瘤藥物,，廣泛的從例如化療和放療轉(zhuǎn)向使用基于抗體的免疫療法,，調(diào)節(jié)針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。第一代基于抗體的免疫療法,，即所謂的ICB（immune-checkpoint blockade）,，通過(guò)阻斷分子的受體和/或配體相互作用起作用，如PD-1和CTLA-4,，這些分子參與削弱T細(xì)胞的激活及功能,。ICB療法對(duì)少數(shù)患者顯示出顯著的臨床獲益，這些患者表現(xiàn)出持久的反應(yīng),。對(duì)接受ICB治療的患者群體的回顧性分析顯示,，有不同類型的TIME與那些更容易發(fā)生ICB反應(yīng)的腫瘤相關(guān)。不幸的是,，對(duì)于大多數(shù)對(duì)ICB無(wú)反應(yīng)的患者,，仍有未滿足的臨床需求。

基于化療藥物的免疫調(diào)節(jié)作用,，如一些細(xì)胞毒性化療藥物可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡,，刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答；還可以促使TAM從免疫抑制的M2型向免疫促進(jìn)的M1型的巨噬細(xì)胞的復(fù)極化,，化療可能是α-PD-1/PD-L1的合適搭檔,，以實(shí)現(xiàn)快速和長(zhǎng)期的癌癥控制。目前,，化療聯(lián)合α-PD-1/PD-L1已成為一些癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇,，目前有數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在探索化療聯(lián)合α-PD-1/PD-L1的療效和安全性，如阿特珠單抗聯(lián)合化療免疫療法,。另外,，與一些化療藥物一樣，放療也可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡,，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),，而且放療還可以促進(jìn)了T細(xì)胞浸潤(rùn)，增加TILs的數(shù)量,，并擴(kuò)大TIME中的T細(xì)胞受體(TCR)庫(kù),，增加腫瘤細(xì)胞上的MHC-I,，與α-PD-1/PD-L1聯(lián)合治療可減輕對(duì)后者的耐藥性。α-PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合VEGF抑制劑的治療,，也顯示出良好的效果,，但目前均處于臨床階段。除此之外,，其它聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療的方案還有多種,，比如雙免疫檢查點(diǎn)抗體，聯(lián)合CAR-T治療等等,。

盡管許多聯(lián)合方案在臨床前研究中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性,，但一些積極的臨床前發(fā)現(xiàn)無(wú)法在臨床中得到驗(yàn)證。目前,，F(xiàn)DA或NMPA僅批準(zhǔn)α-PD-1/PD-L1與化療,、血管生成抑制劑或α-CTLA-4聯(lián)合使用。對(duì)于大多數(shù)組合,，顯著的抗腫瘤活性在動(dòng)物腫瘤模型中是有限的,。因此，如何選擇優(yōu)的臨床前模型是確定聯(lián)合方案活性的一大挑戰(zhàn),。隨著雙功能或雙特異性抗體等下一代α-PD-1/PD-L1藥物的開發(fā),，α-PD-1/PD-L1治療的適應(yīng)癥將大大擴(kuò)展，希望更多患者可以從新的藥物研發(fā)中受益,。

12月20日下午1:30,，優(yōu)寧維應(yīng)用科學(xué)家Chaya將在小優(yōu)大學(xué)堂給大家分享腫瘤微環(huán)境相關(guān)背景、相關(guān)機(jī)制和藥物治療及相關(guān)案例.

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