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   細(xì)菌內(nèi)毒素

　　醫(yī)院臨床在使用藥品注射劑時(shí),，常有發(fā)生冷感、寒戰(zhàn),、發(fā)熱,、頭痛、惡心,、嘔吐,、膚色灰白、休克,、嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡，這種癥狀稱為熱原反應(yīng),。

　　什么是熱原?目前國內(nèi)外仍未有統(tǒng)一的認(rèn)識,，但從國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中，一個(gè)共同的意見,，都普遍認(rèn)為：它是指細(xì)菌內(nèi)毒素,。歐洲藥典委員會(huì)副主席J.Van Noordwijk提出：“嚴(yán)格地講,，不是每一種熱原都具有脂多糖的結(jié)構(gòu)，但所有已知的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖都有熱原活性”,。在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)條件下,，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制一般可以接受的觀點(diǎn)是：不存在細(xì)菌內(nèi)毒素意味著不存在熱原。

　　細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖(Lipoply Saccharide)和微量蛋白(Protein)的復(fù)合物,，它的特殊性不是細(xì)菌或細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,，而是細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì)。其化學(xué)成分廣泛分布于革蘭氏陰性菌(如大腸桿菌,、布氏桿菌,、傷寒桿菌、變形桿菌,、沙門氏菌等)及其它微生物(如衣原體,、立克次氏體、螺旋體等)的細(xì)胞壁層的脂多糖,，其化學(xué)成份主要是由O-特異性鏈,、核心多糖、類脂A三部分組成,。

　　菌內(nèi)毒素化學(xué)結(jié)構(gòu)(LPS)

　　細(xì)菌內(nèi)毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品

　　細(xì)菌內(nèi)毒素國家標(biāo)準(zhǔn)品(RSE )： 批號： 981 效價(jià)：9000EU

　　細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品(CSE )： 以細(xì)菌內(nèi)毒素國家標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)標(biāo)定其效價(jià)

　　細(xì)菌內(nèi)毒素在水溶液中的狀態(tài)

　　細(xì)菌內(nèi)毒素很容易吸附在容器壁上或聚集在一起,，2005版中國藥典明確注明：細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品溶液要混旋15min并且每稀釋一步要混旋30s，以充分混勻,。

　　細(xì)菌內(nèi)毒素的耐熱特性

　　由于細(xì)菌內(nèi)毒素要在高溫250℃ 30分鐘才能*滅活,，所以在制藥工業(yè)和一次性醫(yī)療器械及血袋等生產(chǎn)工藝中都是讓人頭疼的問題，檢測使用的各種玻璃器材均應(yīng)嚴(yán)格清除內(nèi)毒素后才能使用,，我們提供的成品試驗(yàn)器材要經(jīng)過7道嚴(yán)格工序才達(dá)到要求,。

　　鱟試劑

　　鱟試劑——從海洋生物鱟的血液提取的生物試劑，只有鱟血與內(nèi)毒素有特異性的凝膠反應(yīng),，該試劑達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)化,，*均采用該試劑檢測細(xì)菌內(nèi)毒素，尚不能采用生物合成的辦法制造,。其它的檢測方法受限與操作過于復(fù)雜或成本太高不能普及,。

　　細(xì)菌內(nèi)毒素和鱟試劑生化反應(yīng)原理

　　鱟試劑有兩條反應(yīng)通路，可檢測革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素和真菌產(chǎn)生的 1,3-(β,D)-葡聚糖,，即可以間接檢測革蘭氏陰性菌和真菌的存在,，目前試劑廠家可以提供分別針對于這兩種物質(zhì)的特異性鱟試劑。

　　鱟試劑的凝膠反應(yīng)過程觀測

　　使用光電檢測的原理進(jìn)行檢測反應(yīng)曲線,，即可進(jìn)行定量檢測,，目前已經(jīng)建立了完善的方法學(xué)和穩(wěn)定的檢測儀器。

　　檢測原理

　　光密度反應(yīng)時(shí)間(t 0.02 )取值方法

　　BET系列儀器檢測試管內(nèi)反應(yīng)物的光密度OD值，取當(dāng)OD上升到0.02的點(diǎn)的時(shí)間作為反應(yīng)時(shí)間,，該點(diǎn)在反應(yīng)曲線上的位置為濁度開始快速變化的時(shí)期,，該取值能夠快速、穩(wěn)定的獲得反應(yīng)時(shí)間,。

　　吸光度限值法反應(yīng)時(shí)間

　　理論分析和大量試驗(yàn)表明,，無論以哪種方法確定的反應(yīng)時(shí)間，它都是內(nèi)毒素含量的標(biāo)志,，內(nèi)毒素濃度和成膠時(shí)間為負(fù)相關(guān),，即內(nèi)毒素濃度越高成膠時(shí)間就越短。實(shí)驗(yàn)證實(shí),，臨界時(shí)間t0.02與內(nèi)毒素濃度C-t0.02之間也是負(fù)相關(guān),。通過對標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，可得C-關(guān)系曲線,，對該曲線采用小二乘法擬合,，可以求解出a0、b0的值,。在對實(shí)驗(yàn)品進(jìn)行檢測時(shí),，根據(jù)試驗(yàn)品的臨界反應(yīng)時(shí)間t0.02和式(2.3-2)，即可求出其內(nèi)毒素濃度值【1】,。

　　反應(yīng)時(shí)間法定量測定原理

　　反應(yīng)速率測定及濃度計(jì)算方法

　　大量試驗(yàn)表明,，內(nèi)毒素濃度越高成膠時(shí)間就越快，即反應(yīng)速度快,，將動(dòng)力學(xué)反應(yīng)曲線變換成微分曲線,，即反應(yīng)速率曲線。

　　反應(yīng)速率曲線

　　其反應(yīng)速率大的點(diǎn)即是反應(yīng)曲線的拐點(diǎn),，該點(diǎn)的時(shí)間作為反應(yīng)時(shí)間就是濁度反應(yīng)時(shí)間法中的t50,，大的反應(yīng)速率也與內(nèi)毒素含量相關(guān)，通過對標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，可得C-Vmax關(guān)系曲線,，對該曲線采用小二乘法擬合，可以求解出a0,、b0的值,。在對試驗(yàn)品進(jìn)行檢測時(shí)，根據(jù)試驗(yàn)品的大的反應(yīng)速率Vmax代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程,，即可求出其內(nèi)毒素濃度值,。

　　反應(yīng)速率法定量測定原理

　　儀器直接鑒別葡聚糖存在的原理

　　由鱟試劑生化反應(yīng)原理得知，葡聚糖與鱟試劑中的G因子直接反應(yīng),，然后產(chǎn)生凝膠,，而細(xì)菌內(nèi)毒素與鱟試劑的C因子反應(yīng)，活化C因子再與B因子反應(yīng)然后產(chǎn)生凝膠,，由于反應(yīng)得進(jìn)程不同從反應(yīng)曲線上能夠發(fā)現(xiàn)明顯的區(qū)別,，內(nèi)毒素曲線為明顯的S型曲線，而葡聚糖曲線為接近直線的斜線,，通過反應(yīng)時(shí)間法和反應(yīng)速率法的共同分析發(fā)現(xiàn),，含有葡聚糖的樣品檢測結(jié)果經(jīng)過兩種方法計(jì)算數(shù)值相差10倍以上，而內(nèi)毒素的檢測結(jié)果兩種分析方法沒有明顯區(qū)別,。