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Will McLean

 《科學(xué)》2018年3月9日：第359卷,，第6380期，第1113頁 DOI：10.1126/science.aat0966

人群中約5%（3.6億）患有某種形式的聽力障礙,。聽力損失患者時常會描述社交孤立的經(jīng)歷，近期研究顯示，聽力損失與日后發(fā)生癡呆具有顯著相關(guān)性,。

我們出生時,，每個人每只耳內(nèi)約有15,000個聲音傳感細胞。當這些細胞（稱為毛細胞）由于噪聲暴露,、某些藥物及其他環(huán)境因素而死亡時,，就會發(fā)生聽力損失。與鳥,、魚和兩棲動物不同,，哺乳動物的這種細胞無法再生。

目前,，治療聽力損失的only方法就是緩解性治療儀器,，例如助聽器。盡管這些技術(shù)可改善很多患者的聽力,，但其獲益有限,，因為只有殘余的毛細胞能夠受到刺激。因此,，很多人需要恢復(fù)毛細胞的治療方法,。

由于其他種屬動物的毛細胞可再生，其他哺乳動物組織也可再生,，我和我的同事推測一定有一種方法可誘導(dǎo)哺乳動物毛細胞再生,。我們需要做的就是找到解鎖這種方法的鑰匙。

確定內(nèi)耳祖細胞的局限性

內(nèi)耳包含聽覺器官（耳蝸）和平衡器官（前庭系統(tǒng)）,，兩種器官均有其各自特化的毛細胞類型,。毛細胞損失或與這些毛細胞相連的神經(jīng)元損傷（或二者兼有）會導(dǎo)致聽力和平衡障礙。

盡管內(nèi)耳的毛細胞無法再生,，但是有研究提示內(nèi)耳含有干細胞,，后者可通過細胞培養(yǎng)形成毛細胞和神經(jīng)元（1）。然而,，人們以往認為這*來自only的干細胞,。鑒于內(nèi)耳自我恢復(fù)能力有限，這種假想格外令人驚訝,。

我的研究顯示,，內(nèi)耳含有不同類型的祖細胞，而不是干細胞（2）,。其中一群細胞表達富含亮氨酸重復(fù)序列G-蛋白耦聯(lián)受體5（Lgr5）,，這是一種zui初在腸道發(fā)現(xiàn)的干細胞標志物（3）。后來,，人們發(fā)現(xiàn)Lgr5細胞還在耳蝸發(fā)育中發(fā)揮毛細胞祖細胞的作用（4, 5）,。我們發(fā)現(xiàn)即使在發(fā)育后,，這些細胞也能形成新的毛細胞，與天然毛細胞的蛋白和基因表達譜相似,。在進行生理功能測試時,，這些新形成的毛細胞與成熟器官中的毛細胞類似。

我的研究還顯示,，平衡器官的祖細胞也能形成功能完善的毛細胞,。有趣的是，耳蝸和前庭系統(tǒng)只能形成原器官的毛細胞,，提示這兩個祖細胞群體是不同的,。

盡管之前的研究顯示通過內(nèi)耳干細胞可獲得神經(jīng)元（1），這可能是來自干細胞,，但是我的研究顯示,，神經(jīng)細胞僅來自表達髓鞘形成蛋白脂蛋白1 （Plp1）的內(nèi)耳神經(jīng)膠質(zhì)細胞（2）。

除了發(fā)現(xiàn)一種新的祖細胞群體外,，我們還發(fā)現(xiàn)Plp1細胞比耳蝸或前庭祖細胞的可塑性更強,，因為它們還能形成原生環(huán)境以外的細胞類型。實際上,，Plp1祖細胞可形成中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞,。

總而言之，本研究顯示耳內(nèi)存在不同類型的祖細胞,，具有分化形成特定類型細胞的能力,。因此，在治療聽力損失,、平衡失調(diào)或神經(jīng)損傷時,，可能需要針對各種祖細胞*的靶向機制來量身定制。

解鎖祖細胞的再生潛能

盡管研究顯示器官發(fā)育完成后內(nèi)耳中存在祖細胞,，但是顯然這種祖細胞無法分裂并分化,，從而修復(fù)周圍的組織。除了無法修復(fù)聽力外,，這也阻礙了藥物開發(fā),，因為難以獲得足夠數(shù)量的原代耳蝸細胞來篩選治療藥物。

為了解決耳內(nèi)再生性缺失的問題,，我們從研究腸道Lgr5細胞如何再生的工作中獲得啟發(fā)（6）,。這種特殊的干細胞可將全部腸道上皮每5-7天更新一遍。根據(jù)對驅(qū)動這一過程的通路和信號的了解,，人們發(fā)現(xiàn)了一種藥物組合可使內(nèi)耳Lgr5祖細胞重編程,，提高其可塑性,，并發(fā)生細胞分裂（7）,。與既往方法相比,，這些藥物可獲得2000倍以上的Lgr5細胞，并幾乎可*轉(zhuǎn)化為毛細胞,。此外,，研究表明這些藥物對成年小鼠、非人靈長類動物和人的細胞均有效,。這一突破性進展有效解除了該領(lǐng)域的發(fā)展瓶頸,，構(gòu)建了shou個用于聽力損失的大規(guī)模藥物開發(fā)平臺。

從zui初單細胞水平上的發(fā)現(xiàn)開始,，人們進一步表明,，利用可促進Lgr5細胞增殖的分子治療受損的小鼠耳蝸，可有效誘導(dǎo)祖細胞分裂,，使損失的毛細胞原位再生,。該技術(shù)被稱為祖細胞活化（PCA），是Frequency Therapeutics誕生的催化劑,。Frequency Therapeutics是Bob Langer,、Jeff Karp和我共同創(chuàng)建的一家初創(chuàng)公司，旨在采用藥物激活人體的祖細胞,，啟動修復(fù)過程,，從而治療聽力損失及其他疾病。到目前為止,，PCA已成功用于誘導(dǎo)機體多個組織類似效應(yīng)的藥物開發(fā),。

將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為有潛力的治療方法

自從在受損組織中使毛細胞再生的原理驗證結(jié)果發(fā)表后（7），zui近的實驗表明,，對聽力損失動物進行耳局部治療可使其聽力得到功能性改善,。基于這些結(jié)果,，Frequency Therapeutics拓展了其人體治療應(yīng)用上的開發(fā),，zui近完成了一項shou個在人體上進行的I期安全性研究，結(jié)果符合所有終點要求,。因此,，這項工作未來有望為患者帶來一項再生性治療方法，幫助其恢復(fù)聽力,。

References

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7.↵ W. J. McLean et al., Cell Rep. 18, 1917 (2017).CrossRefGoogle Scholar

本文由賽多利斯翻譯,，

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