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在肝臟內(nèi),，膽管以管道網(wǎng)絡(luò)形式分布,，可將肝臟分泌的膽汁輸送到腸道,。在膽道疾病中,，膽汁運(yùn)輸障礙會(huì)導(dǎo)致肝臟內(nèi)毒性膽汁淤積、肝臟損傷及肝硬化,，終只能通過肝移植來治療,。實(shí)際上，膽道疾?。懝懿,。┦菍?dǎo)致兒童肝移植的首要病因（70%），占成人肝移植病因的三分之一,。

雖然此類疾病影響巨大,，但我們對(duì)于膽道疾病發(fā)病機(jī)制的了解仍十分有限，一方面由于缺乏有效的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/span>,，另一方面因?yàn)槟懝芗?xì)胞（膽管上皮細(xì)胞）體外培養(yǎng)非常困難,。此外，目前治療方法有限,，既缺少藥物,，也缺乏手術(shù)重建或替換病灶膽管所需的正常細(xì)胞和組織。我的研究重點(diǎn)就是解決這些難題,。

具體而言,，我的研究目標(biāo)是開發(fā)一套適合人膽管上皮細(xì)胞體外生長的系統(tǒng)；利用這些細(xì)胞構(gòu)建膽管病體外模型,；并利用這種體外模型篩選,、測試和發(fā)現(xiàn)新的膽道疾病治療藥物,。我還嘗試?yán)媒】的懝芗?xì)胞構(gòu)建生物工程膽管，并在動(dòng)物模型中證明其能夠用于膽道的手術(shù)重建或替換,。

培養(yǎng)人膽管上皮細(xì)胞

人膽管上皮細(xì)胞的培養(yǎng)面臨兩大阻礙,，即：不通過手術(shù)方式獲取膽管組織，以及膽管上皮細(xì)胞原代培養(yǎng)過程中功能會(huì)喪失,。為了解決組織獲取的問題,，我設(shè)計(jì)了一套從人誘導(dǎo)性多能性干細(xì)胞 (hIPSC) 獲取膽管上皮細(xì)胞的操作流程,，而hIPSC可方便地從患者皮膚樣本中獲得,。

為了在體外培養(yǎng)中保留人膽管上皮細(xì)胞的功能和特性，我采用三維培養(yǎng)方式將細(xì)胞培養(yǎng)成類器官,，后者呈現(xiàn)中心有空腔的囊狀或管狀結(jié)構(gòu) (1, 2)。類器官圍繞管腔逐漸發(fā)育形成的結(jié)構(gòu)類似于天然的膽道,，這種hIPSC來源的膽管上皮細(xì)胞功能更好,，生長更快。該方法也實(shí)現(xiàn)了利用切除的膽管或膽囊大量培養(yǎng)人原代膽管上皮細(xì)胞 (3),。

為了證明這種類器官平臺(tái)既具有培養(yǎng)優(yōu)勢,，又能保留正常的膽管上皮細(xì)胞功能，我將hIPSC來源的膽管上皮細(xì)胞或原代培養(yǎng)物與人體內(nèi)膽管細(xì)胞進(jìn)行了生理和功能比較,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，類器官培養(yǎng)獲得的膽管上皮細(xì)胞與體內(nèi)來源的人膽管細(xì)胞類似，是目前為止準(zhǔn)確的體外膽管上皮細(xì)胞平臺(tái),。

構(gòu)建膽道疾病體外模型

我假設(shè)，膽道疾病患者的膽管上皮細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)可重現(xiàn)這些疾病的關(guān)鍵特征,。通過采用Alagille綜合征 （AGS）,、多囊性肝病 （PLD） 和囊性纖維化 （CF） 患者的膽管上皮細(xì)胞來驗(yàn)證這一設(shè)想。無一例外,，上述每種疾病的表型都在實(shí)驗(yàn)中得以重現(xiàn) （AGS,，缺乏管腔；PLD,，形成囊腫,；CF，類器官管腔氯轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷）,，從而為上述疾病提供了體外膽道模型 (1),。

藥物篩選

隨后，我利用構(gòu)建的疾病模型對(duì)已知藥物（奧曲肽）和新藥化合物進(jìn)行篩選,，結(jié)果顯示,，一種初用于治療肺囊性纖維化的實(shí)驗(yàn)性藥物（VX809）,，也可用于預(yù)防肝囊性纖維化 (1)。這一發(fā)現(xiàn)極為重要,，因?yàn)?/span>VX809已經(jīng)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn),，有望很快對(duì)肝囊性纖維化治療進(jìn)行檢驗(yàn)。該結(jié)果是體外篩選膽道疾病藥物的次成功應(yīng)用,。

生物工程膽管的構(gòu)建和移植

在某些情況下，例如膽管閉鎖,，也是兒童肝移植的首要病因,，膽道系統(tǒng)的共同出口（膽總管）缺失，治療方法就是手術(shù),。此時(shí),，使用生物工程膽管可以作為肝移植外的另一種選擇。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),，我開發(fā)了一種使用正常膽管上皮細(xì)胞構(gòu)建生物工程膽管和膽管組織的方法 (3),。這種生物工程器官保留了人體膽管的構(gòu)造、結(jié)構(gòu)特性,、標(biāo)志物和功能（堿性磷酸酶和γ-谷?；D(zhuǎn)移酶活性）。

將這種生物工程膽管移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi),，成功替代了原本的膽管,。此外,，接受人工膽管移植的小鼠肝功能正常,，生存期延長。據(jù)我所知,，這是次在膽管系統(tǒng)中應(yīng)用器官工程,，也是使用類器官構(gòu)建生物工程器官的例報(bào)道。

結(jié)論

本研究開發(fā)的一系列工具在膽道疾病領(lǐng)域具有*的轉(zhuǎn)化應(yīng)用,。我已證實(shí),，膽管上皮細(xì)胞類器官系統(tǒng)構(gòu)建了個(gè)體外膽道疾病模型。這些模型可加深我們對(duì)于疾病發(fā)生機(jī)制的了解,，并且可進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移,，讓該領(lǐng)域工作的多個(gè)研究組獲益。此外,，該系統(tǒng)搭建了膽道疾病藥物篩選的個(gè)平臺(tái),，并且我已從原理上驗(yàn)證,，該系統(tǒng)在肝移植作為治療手段的膽道疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出新藥開發(fā)潛力。

后,，通過構(gòu)建工程膽管,，我從原理上驗(yàn)證了再生醫(yī)學(xué)可以作為膽道疾病的一種治療方法，并且通過開發(fā)出適用于多種器官和組織再生的技術(shù),，推動(dòng)器官再生領(lǐng)域的發(fā)展,。

參考文獻(xiàn)

1.F. Sampaziotis et al., Nat. Biotech 33, 845 (2015).

2.F. Sampaziotis et al., Nat. Protocols 12, 814 (2017).

3.F. Sampaziotis et al., Nat. Med. 23, 954 (2017).

關(guān)于賽多利斯

賽多利斯集團(tuán)是的制藥和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備供應(yīng)商，包含兩大業(yè)務(wù)部門：生物工藝部門和實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品與服務(wù)部門,。生物工藝部門擁有廣泛的產(chǎn)品組合,，主要致力于一次性使用解決方案，幫助客戶安全有效地生產(chǎn)生物技術(shù)藥物和疫苗,。實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品與服務(wù)部門則通過其的實(shí)驗(yàn)室儀器,、耗材和服務(wù)，為實(shí)驗(yàn)室研究,、制藥和生物制藥的質(zhì)量保證以及學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)提供產(chǎn)品和服務(wù),，滿足其需求。公司成立于1870年,，總部位于德國哥廷根,，在設(shè)有50多個(gè)生產(chǎn)和銷售基地,。

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