您好, 歡迎來到化工儀器網(wǎng)
最新產品
暫無信息 |
Sartorius & Science Prize亞軍-構建更好的膽管
在肝臟內，膽管以管道網(wǎng)絡形式分布,，可將肝臟分泌的膽汁輸送到腸道,。在膽道疾病中，膽汁運輸障礙會導致肝臟內毒性膽汁淤積,、肝臟損傷及肝硬化,，終只能通過肝移植來治療。實際上,，膽道疾?。懝懿。┦菍е聝和我浦驳氖滓∫?/span>（70%）,，占成人肝移植病因的三分之一,。
雖然此類疾病影響巨大，但我們對于膽道疾病發(fā)病機制的了解仍十分有限,，一方面由于缺乏有效的實驗模型,，另一方面因為膽管細胞（膽管上皮細胞）體外培養(yǎng)非常困難。此外,，目前治療方法有限,，既缺少藥物，也缺乏手術重建或替換病灶膽管所需的正常細胞和組織,。我的研究重點就是解決這些難題,。
具體而言，我的研究目標是開發(fā)一套適合人膽管上皮細胞體外生長的系統(tǒng),；利用這些細胞構建膽管病體外模型,；并利用這種體外模型篩選、測試和發(fā)現(xiàn)新的膽道疾病治療藥物,。我還嘗試利用健康膽管細胞構建生物工程膽管,，并在動物模型中證明其能夠用于膽道的手術重建或替換。
培養(yǎng)人膽管上皮細胞
人膽管上皮細胞的培養(yǎng)面臨兩大阻礙,，即：不通過手術方式獲取膽管組織,，以及膽管上皮細胞原代培養(yǎng)過程中功能會喪失。為了解決組織獲取的問題,，我設計了一套從人誘導性多能性干細胞 (hIPSC) 獲取膽管上皮細胞的操作流程,，而hIPSC可方便地從患者皮膚樣本中獲得,。
為了在體外培養(yǎng)中保留人膽管上皮細胞的功能和特性，我采用三維培養(yǎng)方式將細胞培養(yǎng)成類器官,，后者呈現(xiàn)中心有空腔的囊狀或管狀結構 (1, 2),。類器官圍繞管腔逐漸發(fā)育形成的結構類似于天然的膽道，這種hIPSC來源的膽管上皮細胞功能更好,，生長更快,。該方法也實現(xiàn)了利用切除的膽管或膽囊大量培養(yǎng)人原代膽管上皮細胞 (3)。
為了證明這種類器官平臺既具有培養(yǎng)優(yōu)勢,，又能保留正常的膽管上皮細胞功能,，我將hIPSC來源的膽管上皮細胞或原代培養(yǎng)物與人體內膽管細胞進行了生理和功能比較。實驗結果表明,，類器官培養(yǎng)獲得的膽管上皮細胞與體內來源的人膽管細胞類似,，是目前為止準確的體外膽管上皮細胞平臺。
構建膽道疾病體外模型
我假設,，膽道疾病患者的膽管上皮細胞在體外培養(yǎng)時可重現(xiàn)這些疾病的關鍵特征,。通過采用Alagille綜合征 （AGS）、多囊性肝病 （PLD） 和囊性纖維化 （CF） 患者的膽管上皮細胞來驗證這一設想,。無一例外,，上述每種疾病的表型都在實驗中得以重現(xiàn) （AGS，缺乏管腔,；PLD,，形成囊腫；CF,，類器官管腔氯轉運缺陷）,，從而為上述疾病提供了體外膽道模型 (1)。
藥物篩選
隨后,，我利用構建的疾病模型對已知藥物（奧曲肽）和新藥化合物進行篩選,，結果顯示，一種初用于治療肺囊性纖維化的實驗性藥物（VX809）,，也可用于預防肝囊性纖維化 (1)。這一發(fā)現(xiàn)極為重要,，因為VX809已經進入2期臨床試驗,，有望很快對肝囊性纖維化治療進行檢驗。該結果是體外篩選膽道疾病藥物的次成功應用,。
生物工程膽管的構建和移植
在某些情況下,，例如膽管閉鎖，也是兒童肝移植的首要病因,，膽道系統(tǒng)的共同出口（膽總管）缺失,，治療方法就是手術,。此時，使用生物工程膽管可以作為肝移植外的另一種選擇,。
為了實現(xiàn)這一目標,，我開發(fā)了一種使用正常膽管上皮細胞構建生物工程膽管和膽管組織的方法 (3)。這種生物工程器官保留了人體膽管的構造,、結構特性,、標志物和功能（堿性磷酸酶和γ-谷酰基轉移酶活性）,。
將這種生物工程膽管移植到免疫缺陷小鼠體內,，成功替代了原本的膽管。此外,，接受人工膽管移植的小鼠肝功能正常,，生存期延長。據(jù)我所知,，這是次在膽管系統(tǒng)中應用器官工程,，也是使用類器官構建生物工程器官的例報道。
結論
本研究開發(fā)的一系列工具在膽道疾病領域具有*的轉化應用,。我已證實,，膽管上皮細胞類器官系統(tǒng)構建了個體外膽道疾病模型。這些模型可加深我們對于疾病發(fā)生機制的了解,，并且可進行技術轉移,，讓該領域工作的多個研究組獲益。此外,，該系統(tǒng)搭建了膽道疾病藥物篩選的個平臺,，并且我已從原理上驗證，該系統(tǒng)在肝移植作為治療手段的膽道疾病領域展現(xiàn)出新藥開發(fā)潛力,。
后,，通過構建工程膽管，我從原理上驗證了再生醫(yī)學可以作為膽道疾病的一種治療方法,，并且通過開發(fā)出適用于多種器官和組織再生的技術,，推動器官再生領域的發(fā)展。
參考文獻
1.F. Sampaziotis et al., Nat. Biotech 33, 845 (2015).
2.F. Sampaziotis et al., Nat. Protocols 12, 814 (2017).
3.F. Sampaziotis et al., Nat. Med. 23, 954 (2017).
關于賽多利斯
賽多利斯集團是的制藥和實驗室設備供應商,，包含兩大業(yè)務部門：生物工藝部門和實驗室產品與服務部門,。生物工藝部門擁有廣泛的產品組合，主要致力于一次性使用解決方案,，幫助客戶安全有效地生產生物技術藥物和疫苗,。實驗室產品與服務部門則通過其的實驗室儀器、耗材和服務，為實驗室研究,、制藥和生物制藥的質量保證以及學術研究機構提供產品和服務,，滿足其需求。公司成立于1870年,，總部位于德國哥廷根,，在設有50多個生產和銷售基地。
想獲取更多活動和技術信息嗎,？
關注“賽多利斯生物工藝”,，了解更多
