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半年賣(mài)了5億多,！這個(gè)藥物是啥機(jī)理,？
近期康方生物發(fā)文章公布了對(duì)于該抗體的藥理研究[1]，陳老濕認(rèn)為該藥物有以下創(chuàng)新點(diǎn)：
01
PD-1/CTLA-4抗體組合選擇
PD-1和CTLA-4在很多腫瘤中是共表達(dá)的,，而且利用了TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）與外周血淋巴細(xì)胞中PD-1/CTLA-4共表達(dá)的差異,，使得這款新藥只富集在腫瘤微環(huán)境中，減少了傳統(tǒng)免疫治療的毒副作用問(wèn)題,?？鼓[瘤效應(yīng)更特異還有一個(gè)可能原因是這款藥物可以連接特異表達(dá)PD-1或CTLA-4的腫瘤細(xì)胞。
圖1：流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，C藥可以連接表達(dá)PD-1 CHO細(xì)胞和表達(dá)CTLA-4的CHO細(xì)胞（右上門(mén)的百分比）,，并且呈濃度依賴性
圖2：Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，分子水平上C藥可以同時(shí)結(jié)合PD1和CLTA4,，左圖為先結(jié)合PD1再結(jié)合CLTA4,，右圖為先結(jié)合CLTA4再結(jié)合PD1
02
C藥為四價(jià)結(jié)構(gòu)
與兩價(jià)的雙特異性抗體比，具有與抗原更高的親合力
圖3：C藥結(jié)構(gòu)示意圖,，PD1結(jié)合區(qū)域序列來(lái)自于康方自研的AK105（penpulimab）,，CTLA結(jié)合區(qū)域序列來(lái)自于AK107（quavonlimab）
為了驗(yàn)證親合力提高,，作者使用Octet® 設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：
將高濃度的PD1和CTLA4進(jìn)行1：1混合，固化信號(hào)比較高（圖2a）;或者用低濃度固化,，使得固化信號(hào)比較低（圖2b）,，然后分別與四價(jià)的C藥和兩價(jià)的AK105（penpulimab）結(jié)合，發(fā)現(xiàn)高密度的C藥的親和力比低密度的高一個(gè)數(shù)量級(jí),，而AK105則沒(méi)有明顯的變化,。
圖4：Octet® 實(shí)驗(yàn)證明C藥可以提高親合力
03
C藥使用的是IgG1主干
而O藥，K藥等PD1藥物均為IgG4主干,，相比IgG4,，IgG1在體內(nèi)更穩(wěn)定，而且有更好的CMC profile(更容易生產(chǎn)),。同時(shí)去除了與Fc受體結(jié)合的位點(diǎn),，沒(méi)有ADCC（抗體依賴毒性），CDC（補(bǔ)體依賴毒性）帶來(lái)的副作用,。
圖5：Octet® 結(jié)果顯示,，C藥剔除了Fc受體以及C1q的結(jié)合活性，F(xiàn)c受體固化在HIS1K傳感器上與抗體進(jìn)行結(jié)合解離,；C1q實(shí)驗(yàn)則是固化抗體,，與C1q進(jìn)行結(jié)合解離
目前，除了已經(jīng)獲批用于宮頸癌治療之外,，該藥還在新的適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn),，其中胃癌和肝癌已經(jīng)走到了III期。
圖6：C藥的臨床適應(yīng)癥布局（數(shù)據(jù)來(lái)自于康方）
該藥物的藥理實(shí)驗(yàn)中的Fc受體親和力,、抗原抗體親和力以及結(jié)合特異性實(shí)驗(yàn)中均用到了賽多利斯的Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng),。陳老濕記得康方第一臺(tái)Octet® 于2012年安裝，一直用Octet® 測(cè)親和力10余年,，足以說(shuō)明其數(shù)據(jù)的可靠性與穩(wěn)定性,。
Octet® 依賴的生物層干涉技術(shù)也是美國(guó)藥典中用于檢測(cè)親和力的方法之一。
Octet® 在藥物研發(fā)中的優(yōu)勢(shì)：
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非標(biāo)記Direct Binding是趨勢(shì),，結(jié)果更準(zhǔn)確
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快速測(cè)定親和力,，更加定量化地表征分子互作
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通量高，使用檢測(cè),，測(cè)試速度快,，可以縮短研發(fā)周期
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應(yīng)用多，包括親和力測(cè)定,，EC50,，濃度測(cè)試，從早期的親和力排序,、表位分組到后期的細(xì)胞株開(kāi)發(fā),，工藝開(kāi)發(fā)的殘留物測(cè)試等應(yīng)用都可以涵蓋
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用戶多,，文章多，認(rèn)可度廣
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萬(wàn)金油技術(shù),，可以用與檢測(cè)DNA,，小分子，蛋白質(zhì)等各種生物分子
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操作簡(jiǎn)便,，耗材及維護(hù)成本低
下載應(yīng)用文集，了解如何使用iQue® 高通量流式細(xì)胞儀平臺(tái)和Octet® BLI非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)進(jìn)行廣泛的抗體表征,，從而對(duì)結(jié)合機(jī)制有獨(dú)特的見(jiàn)解并對(duì)可能影響體內(nèi)功效的參數(shù)進(jìn)行比較分析,。
-參考文獻(xiàn)-
[1] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MABS 2023, VOL. 15, NO. 1, 2180794